Kontrolovaná lidská malárie (ČHMÚ) po imunizaci kryokonzervovanými sporozoity Plasmodium Falciparum v profylaxi chlorochinem
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Studie je jednocentrová, dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná klinická studie. Dobrovolníci, vyšetřovatelé a laboratorní personál budou oslepeni.
Maximálně 30 dobrovolníků bude náhodně rozděleno do čtyř skupin. Všichni dobrovolníci budou dostávat standardní týdenní chemoprofylaxi chlorochinem po dobu 14 týdnů (98 dní). Během tohoto období dostanou skupiny 1 a 3 šest ID injekcí PfSPZ Challenge, obsahujících celkem 75 000 PfSPZ kmene Pf NF54, ve dnech 8, 36 a 64 (imunizace 1, 2 a 3). Kontrolní skupiny 2 a 4 dostanou ID injekce s normálním fyziologickým roztokem (NS) ve stejných dnech.
Třicet tři dní po poslední dávce chlorochinu budou mít dobrovolníci ve skupinách 1 a 2 kontrolovanou infekci lidské malárie (ČHMÚ) kousnutím pěti komárů infikovaných PfSPZ kmene Pf NF54. Pokud je proti tomuto homolognímu Pf ČHMÚ chráněno ≥75 % dobrovolníků ve skupině 1, budou mít dobrovolníci ve skupinách 3 a 4 ČHMÚ kousnutím pěti komárů infikovaných heterologním kmenem Pf NF135.C10 75 dní po poslední dávce chlorochinu.
Pokud je <75 % dobrovolníků ve skupině 1 chráněno proti homolognímu Pf ČHMÚ, dobrovolníci ve skupinách 3 a 4 dostanou další imunizaci (imunizace 4), která se bude skládat ze šesti ID injekcí ve stejný den 75 000 PfSPZ Challenge a NS respektive v den 162. V tomto čtvrtém imunizačním období bude chlorochin podáván dalších 6 týdnů počínaje dnem 154. Konečně 33 dní po poslední dávce chlorochinu budou mít dobrovolníci ve skupinách 3 a 4 homologní Pf ČHMÚ kousnutím pěti komárů infikovaných PfSPZ.
Po ČHMÚ budou všichni dobrovolníci léčeni kurativním režimem Malarone® (každá tableta obsahuje 250 mg atovachonu a 100 mg proguanilu), a to buď v době detekce parazitémie v krevním stadiu nebo 21 dní po expozici komárům infikovaným PfSPZ. Po ošetření budou dobrovolníci minimálně dvakrát kontrolováni na přítomnost parazitů hustým stěrem.
Pokud jeden z dobrovolníků není způsobilý k účasti ve studii v den -1, nahradí ho náhradní dobrovolník, který prošel screeningem. Za tímto účelem budou prověřováni 3 další dobrovolníci z hlediska možné zálohy.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Nijmegen, Holandsko, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Zdraví dobrovolníci (muži nebo ženy) ve věku ≥ 18 a ≤ 35 let
- Dobrý zdravotní stav na základě anamnézy a klinického vyšetření (fyzické vyšetření a laboratorní screening)
- Negativní těhotenský test
- Používání vhodné antikoncepce pro ženy
- Podepsání formuláře informovaného souhlasu, čímž prokážete pochopení smyslu a postupů studie
- Souhlas s informováním praktického lékaře a podepsáním žádosti o vydání zdravotních informací o kontraindikacích účasti ve studii
- Ochota podstoupit aplikaci PfSPZ Challenge jehlou a injekční stříkačkou a ochota podstoupit výzvu kousnutí komárem
- Pro dobrovolníky nežijící v Nijmegenu: souhlas s pobytem v hotelovém pokoji v blízkosti zkušebního centra nebo s pobytem v Nijmegen s třetí stranou, která by mohla kontaktovat klinické lékaře v případě změny vědomí během části studie (den 5 po provokaci do léčba je ukončena)
- Dosažitelná (24/7) mobilním telefonem po celou dobu studia
- Pro dobrovolníky žijící v Nijmegenu: bydlení s třetí stranou, která by mohla kontaktovat lékaře v případě změny vědomí nebo dohody zůstat v hotelovém pokoji v blízkosti zkušebního centra během části studie (den 5 po provokaci, dokud není léčba dokončena )
- Možnost zúčastnit se všech studijních pobytů
- Souhlas zdržet se darování krve Sanquinovi nebo pro jiné účely po celou dobu studie
- Ochota podstoupit testy na HIV, hepatitidu B a hepatitidu C
- Negativní toxikologický screeningový test moči při screeningové návštěvě a den před provokací
- Ochota přijmout profylaktický režim chlorochinu a léčebný režim Malarone®
- Ochota podstoupit oftalmologické vyšetření po splnění všech ostatních zařazovacích kritérií
Kritéria vyloučení:
- Historie malárie
- Plánuje cestovat do oblastí endemických malárie během studijního období
- Plánuje cestovat mimo Nizozemsko během období výzvy
- Předchozí účast na jakékoli studii vakcíny proti malárii a/nebo pozitivní sérologie pro Pf
- Symptomy, fyzické příznaky a laboratorní hodnoty naznačující systémové poruchy včetně ledvinových, jaterních, kardiovaskulárních, plicních, kožních, imunodeficitních, psychiatrických a dalších stavů, které by mohly narušovat interpretaci výsledků studie nebo ohrožovat zdraví dobrovolníků
- Diabetes mellitus nebo rakovina v anamnéze (kromě bazaliomu kůže)
- Anamnéza arytmií nebo prodloužený QT interval
- Pozitivní rodinná anamnéza příbuzných 1. a/nebo 2. stupně, kteří prodělali srdeční příhody ve věku < 50 let
- Odhadované desetileté riziko smrtelného kardiovaskulárního onemocnění ≥ 5 %, jak je odhadováno systémem Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE)
- Klinicky významné abnormality na elektrokardiogramu (EKG) při screeningu
- Index tělesné hmotnosti (BMI) pod 18 nebo nad 30 kg/m2
- Jakákoli klinicky významná odchylka od normálního rozmezí v biochemických nebo hematologických krevních testech
- Pozitivní testy na HIV, HBV nebo HCV
- Účast v jakékoli jiné klinické studii během 30 dnů před zahájením studie
- Zápis do jakékoli jiné klinické studie během období studie
- Pro ženy: těhotenství nebo kojení
- Dobrovolníci nemohou dát písemný informovaný souhlas
- Dobrovolníci, kteří nemohou být pozorně sledováni ze sociálních, geografických nebo psychologických důvodů
- Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu narušujícího normální sociální funkce během období jednoho roku před zařazením do studie
- Psychiatrické onemocnění v anamnéze
- Historie křečí
- Známá přecitlivělost na Malarone® nebo chlorochin
- Užívání chronických imunosupresivních léků, antibiotik nebo jiných léků modifikujících imunitu do tří měsíců od zahájení studie (inhalační a topické kortikosteroidy jsou povoleny) a během období studie
- Kontraindikace pro Malarone® nebo chlorochin včetně léčby dobrovolníkem, která interferuje s Malarone® nebo chlorochinem
- Jakýkoli potvrzený nebo suspektní imunosupresivní nebo imunodeficientní stav, včetně asplenie
- Spolupracovníci nebo stážisté oddělení lékařské mikrobiologie nebo interního lékařství RUNMC
- Známá anamnéza srpkovité anémie, srpkovité anémii, talasémie, talasémie nebo deficitu G6PD. Pokud existuje jakékoli podezření na deficit G6PD (na základě anamnézy během screeningu nebo etnického původu – Středomoří, Afričan nebo Asijec), posoudíme stav G6PD u tohoto konkrétního subjektu před zařazením.
- Abnormality při oftalmologickém vyšetření
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: PREVENCE
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: PARALELNÍ
- Maskování: ČTYŘNÁSOBEK
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Skupina 1: 75 000 PfSPZ Challenge, 3 imunizace
Grp 1 (10 dobrovolníků) dostával std týdenní chemoprofylaxi chlorochinem (CQ) po dobu 14 týdnů (98 dní).
Během této doby dostane Grp 1 6 ID injekcí PfSPZ Challenge (celkem 75 000 kmene PfSPZ NF54), ve dnech 8, 36 a 64 (imunizace 1, 2 a 3).
33 dní po poslední dávce CQ bude Grp 1 mít ČHMÚ kousnutím 5 komárů infikovaných kmenem Pf NF54.
|
PfSPZ Challenge je suspenze aseptického, purifikovaného, kryokonzervovaného PfSPZ, které jsou rozmraženy a formulovány v ředidle v den podání.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Skupina 2: Normální fyziologický roztok (NS)
Grp 2 (5 dobrovolníků) dostával std týdenní chemoprofylaxi chlorochinem (CQ) po dobu 14 týdnů (98 dní).
Během této doby dostane Grp 2 ID injekce normálního fyziologického roztoku ve dnech 8, 36 a 64 (imunizace 1, 2 a 3).
33 dní po poslední dávce CQ bude Grp 2 mít ČHMÚ kousnutím 5 komárů infikovaných kmenem Pf NF54.
|
Běžná slanost
|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Skupina 3: 75 000 PfSPZ Challenge, 3/4 imunizace
Grp 3 (10 dobrovolníků) dostával std týdenní chemoprofylaxi chlorochinem (CQ) po dobu 14 týdnů (98 dní).
Během této doby dostane Grp 3 6 ID injekcí PfSPZ Challenge (celkem 75 000 kmene PfSPZ NF54), ve dnech 8, 36 a 64 (imunizace 1, 2 a 3).
Výsledek skupiny 3 závisí na výsledcích skupiny 1.
Pokud je ≥75 % Grp 1 chráněno proti homolognímu Pf ČHMÚ, Grp 3 bude mít ČHMÚ kousnutím 5 komárů infikovaných heterologním kmenem Pf NF135.C10 75 dní po poslední dávce CQ.
Pokud je <75 % Grp 1 chráněno proti homolognímu Pf ČHMÚ, Grp 3 dostane 1 další imunizaci (imunizace 4), sestávající ze 6 ID injekcí ve stejný den 75 000 PfSPZ Challenge, v den 162.
V tomto čtvrtém imunizačním období bude CQ podáváno dalších 6 týdnů počínaje dnem 154.
Konečně, 33 dní po poslední dávce CQ, bude mít Grp 3 homologní Pf ČHMÚ po kousnutí 5 komárů infikovaných PfSPZ.
|
PfSPZ Challenge je suspenze aseptického, purifikovaného, kryokonzervovaného PfSPZ, které jsou rozmraženy a formulovány v ředidle v den podání.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Skupina 4: Normální fyziologický roztok (NS)
Skupina 4 (5 dobrovolníků) dostávala std týdenní chemoprofylaxi chlorochinem (CQ) po dobu 14 týdnů (98 dní).
V této době dostane Grp 4 ID injekce NS ve dnech 8, 36 a 64 (imunizace 1, 2 a 3).
Výsledek skupiny 4 závisí na výsledcích skupiny 1.
Pokud je ≥75 % Grp 1 chráněno proti homolognímu Pf ČHMÚ, Grp 4 bude mít ČHMÚ kousnutím 5 komárů infikovaných heterologním kmenem Pf NF135.C10 75 dní po poslední dávce CQ.
Pokud je <75 % Grp 1 chráněno proti homolognímu Pf ČHMÚ, Grp 4 dostane 1 další imunizaci (imunizace 4), sestávající z ID injekcí NS, v den 162.
V tomto čtvrtém imunizačním období bude CQ podáváno dalších 6 týdnů počínaje dnem 154.
Konečně, 33 dní po poslední dávce CQ, bude mít Grp 4 homologní Pf ČHMÚ po kousnutí 5 komárů infikovaných PfSPZ.
|
Běžná slanost
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Frekvence a rozsah nežádoucích účinků ve studijních skupinách
Časové okno: Všechny studijní návštěvy + podle hlášení dobrovolníka až do 53 týdnů
|
Známky a symptomy budou zaznamenány při všech návštěvách a vždy, když zkušební dobrovolník ohlásí známky nebo symptomy zkušebnímu lékaři mezi návštěvami.
Budou požadovány následující příznaky a příznaky: horečka, bolest hlavy, malátnost, únava, závratě, myalgie, artralgie, nevolnost, zvracení, zimnice, průjem, bolest břicha (Verhage 2005), bolest na hrudi, bušení srdce a dušnost.
|
Všechny studijní návštěvy + podle hlášení dobrovolníka až do 53 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Mikroskopicky hodnocená přítomnost parazitémie po Pf ČHMÚ
Časové okno: Silné stěry budou prováděny při všech návštěvách po imunizacích a Pf ČHMÚ do ukončení léčby do 53 týdnů
|
Silné vzorky nátěru budou odebrány z 3ml EDTA vakuové zkumavky. Silné stěry budou prováděny při všech návštěvách po imunizacích a Pf ČHMÚ až do ukončení léčby. Tlusté stěry budou prováděny podle standardního operačního postupu, který vychází z mezinárodně harmonizovaného protokolu pro tlusté stěry v ČHMÚ (Moorthy et al., WHO). Stručně řečeno, 15 μl plné krve bude distribuováno na standardizovaná 3-jamková sklíčka, což zajistí stejnou tloušťku sklíčka pro všechny nátěry. Sklíčka se vysuší a obarví Giemsou. Na sklíčko bude odečteno 200 políček, což odpovídá 0,5 µl krve. Sklíčka jsou považována za pozitivní, pokud obsahují 2 nebo více parazitů na 200 polí. Vyhodnocení silných nátěrů bude probíhat v RUNMC. |
Silné stěry budou prováděny při všech návštěvách po imunizacích a Pf ČHMÚ do ukončení léčby do 53 týdnů
|
|
Doba do parazitémie po Pf ČHMÚ hodnocená mikroskopicky
Časové okno: Silné stěry budou prováděny při všech návštěvách po imunizacích a Pf ČHMÚ do ukončení léčby do 53 týdnů
|
Silné vzorky nátěru budou odebrány z 3ml EDTA vakuové zkumavky. Silné stěry budou prováděny při všech návštěvách po imunizacích a Pf ČHMÚ až do ukončení léčby. Tlusté stěry budou prováděny podle standardního operačního postupu, který vychází z mezinárodně harmonizovaného protokolu pro tlusté stěry v ČHMÚ (Moorthy et al., WHO). Stručně řečeno, 15 μl plné krve bude distribuováno na standardizovaná 3-jamková sklíčka, což zajistí stejnou tloušťku sklíčka pro všechny nátěry. Sklíčka se vysuší a obarví Giemsou. Na sklíčko bude odečteno 200 políček, což odpovídá 0,5 µl krve. Sklíčka jsou považována za pozitivní, pokud obsahují 2 nebo více parazitů na 200 polí. Vyhodnocení silných nátěrů bude probíhat v RUNMC. |
Silné stěry budou prováděny při všech návštěvách po imunizacích a Pf ČHMÚ do ukončení léčby do 53 týdnů
|
|
Kinetika parazitémie hodnocená pomocí qPCR
Časové okno: Vzorky odebrané při všech návštěvách po imunizacích a Pf ČHMÚ do ukončení léčby do 53 týdnů
|
Vzorky pro qPCR budou odebírány ze stejných 3ml EDTA vakuových zkumavek jako vzorek tlustého nátěru. qPCR bude prováděna podle standardního postupu popsaného v Hermsen et al. Mol, Biochem. Parasitol. 2001; 118: 247-251. Stručně řečeno, qPCR bude provedena na genu multicopy 18S ribozomální RNA. Všechny vzorky jsou obohaceny myšími bílými krvinkami a ke stanovení účinnosti izolace DNA se použije PCR genu myšího albuminu. Vzorky pro kvantitativní měření parazitémie budou připraveny a uloženy v RUNMC. Měření pomocí qPCR bude provedeno zpětně. |
Vzorky odebrané při všech návštěvách po imunizacích a Pf ČHMÚ do ukončení léčby do 53 týdnů
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Imunitní odpovědi ve studijních skupinách: Buněčné imunitní odpovědi, Produkce protilátek, Cytokinový profil
Časové okno: Výchozí stav a po celou dobu studie až do 53 týdnů
|
Celkovým cílem je najít imunologické markery nebo signatury, které se spojují s protektivní účinností na úrovni imunitního RNA profilu nebo buněčné odezvy. Testy imunogenicity budou prováděny na vzorcích jak od očkovaných jedinců, tak kontrol infekčnosti od základní linie a po celou dobu studie. Humorální hodnocení bude zahrnovat protilátkové testy imunofluorescencí, ELISA pro specifické Pf proteiny a sérologickou aktivitu s proteomovým čipem reprezentujícím tisíce Pf proteinů. Kromě toho bude funkčnost protilátek testována v sérii testů inhibice sporozoitů. Buněčné hodnocení odpovědí T lymfocytů specifických pro parazity (podskupiny) bude prováděno multiparametrovou průtokovou cytometrií a testy ELISPOT) za použití Pf-specifické in vitro stimulace řadou antigenů. |
Výchozí stav a po celou dobu studie až do 53 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Robert Sauerwein, MD, Radboud University Medical Center
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- TIP5
- 2012-000322-21 (EUDRACT_NUMBER)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .