Kontrollerad human malariainfektion (CHMI) efter immunisering med kryokonserverade Plasmodium Falciparum Sporozoiter under klorokinprofylax
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Studien är en enkelcenter, dubbelblind, randomiserad kontrollerad klinisk prövning. Frivilliga, utredare och laboratoriepersonal kommer att förblindas.
Maximalt 30 volontärer kommer att delas slumpmässigt in i fyra grupper. Alla frivilliga kommer att få standard veckovis klorokinkemoprofylax under en period av 14 veckor (98 dagar). Under denna period kommer grupperna 1 och 3 att få sex ID-injektioner av PfSPZ Challenge, innehållande totalt 75 000 PfSPZ av Pf NF54-stammen, dag 8, 36 och 64 (immuniseringar 1, 2 och 3). Kontrollgrupperna 2 och 4 kommer att få ID-injektioner med normal koksaltlösning (NS) samma dagar.
Trettiotre dagar efter den sista dosen av klorokin kommer frivilliga i grupp 1 och 2 att ha kontrollerat human malariainfektion (CHMI) genom bett av fem myggor infekterade med PfSPZ av Pf NF54-stammen. Om ≥75 % av frivilliga i grupp 1 är skyddade mot denna homologa Pf CHMI, kommer frivilliga i grupp 3 och 4 att ha CHMI genom bett av fem myggor infekterade med den heterologa Pf NF135.C10-stammen 75 dagar efter den sista dosen av klorokin.
Om <75 % av frivilliga i grupp 1 är skyddade mot den homologa Pf CHMI, kommer frivilliga i grupp 3 och 4 att få en ytterligare immunisering (immunisering 4), som kommer att bestå av sex ID-injektioner på samma dag av 75 000 PfSPZ Challenge och NS respektive dag 162. Under denna fjärde immuniseringsperiod kommer klorokin att administreras i ytterligare 6 veckor från och med dag 154. Slutligen, 33 dagar efter den sista dosen av klorokin, kommer frivilliga i grupp 3 och 4 att ha homolog Pf CHMI genom bett av fem PfSPZ-infekterade myggor.
Efter CHMI kommer alla frivilliga att behandlas med en botande kur av Malarone® (varje tablett innehåller 250 mg atovakvon och 100 mg proguanil), antingen vid tidpunkten för upptäckt av parasitemi i blodstadiet eller 21 dagar efter exponering för PfSPZ-infekterade myggor. Frivilliga kommer att kontrolleras för parasiter genom tjockt utstryk minst två gånger efter behandlingen.
Om en av volontärerna inte är lämplig att delta i studien dag -1, kommer en alternativ volontär som klarat screening att ersätta honom eller henne. För detta ändamål kommer ytterligare 3 volontärer att undersökas för eventuell säkerhetskopiering.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Nijmegen, Nederländerna, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Friska frivilliga (män eller kvinnor) över ≥ 18 och ≤ 35 år
- God hälsa baserat på historia och klinisk undersökning (fysisk undersökning och laboratoriescreening)
- Negativt graviditetstest
- Användning av adekvat preventivmedel för kvinnor
- Undertecknande av formuläret för informerat samtycke, vilket visar förståelse för studiens innebörd och tillvägagångssätt
- Överenskommelse om att informera allmänläkaren och att underteckna en begäran om att lämna ut medicinsk information om kontraindikationer för deltagande i studien
- Vilja att genomgå administrering av PfSPZ Challenge med nål och spruta och vilja att genomgå utmaning av myggbett
- För frivilliga som inte bor i Nijmegen: överenskommelse om att bo på hotellrum nära prövningscentret eller bo i Nijmegen med en tredje part som kan kontakta läkare vid förändring av medvetandet under en del av studien (dag 5 efter utmaning fram till behandlingen är avslutad)
- Kan nås (24/7) via mobiltelefon under hela studietiden
- För volontärer som bor i Nijmegen: bor med en tredje part som kan kontakta läkare i händelse av förändring av medvetande eller överenskommelse om att bo på ett hotellrum nära prövningscentret under en del av studien (dag 5 efter utmaning tills behandlingen är avslutad )
- Tillgänglig för att närvara vid alla studiebesök
- Avtal om att avstå från blodgivning till Sanquin eller för andra ändamål, under hela studieperioden
- Vilja att genomgå HIV-, hepatit B- och hepatit C-test
- Negativt urintoxikologiskt screeningtest vid screeningbesök och dagen före provokation
- Villighet att ta en profylaktisk behandling av klorokin och en botande behandling av Malarone®
- Villighet att genomgå oftalmologisk undersökning efter att ha klarat alla andra inklusionskriterier
Exklusions kriterier:
- Historia om malaria
- Planerar att resa till malariaendemiska områden under studieperioden
- Planerar att resa utanför Nederländerna under utmaningsperioden
- Tidigare deltagande i någon malariavaccinstudie och/eller positiv serologi för Pf
- Symtom, fysiska tecken och laboratorievärden som tyder på systemiska störningar, inklusive njur-, lever-, kardiovaskulära, lung-, hud-, immunbrist, psykiatriska och andra tillstånd som kan störa tolkningen av studieresultaten eller äventyra de frivilligas hälsa.
- Historik av diabetes mellitus eller cancer (förutom basalcellscancer i huden)
- Historik av arytmier eller förlängt QT-intervall
- Positiv familjehistoria av släktingar i 1:a och/eller 2:a graden som upplevde hjärthändelser när de var < 50 år gamla
- En uppskattad tioårsrisk för dödlig hjärt- och kärlsjukdom på ≥5 %, enligt SCORE-systemet (Systematic Coronary Risk Evaluation)
- Kliniskt signifikanta avvikelser i elektrokardiogram (EKG) vid screening
- Body Mass Index (BMI) under 18 eller över 30 kg/m2
- Alla kliniskt signifikanta avvikelser från det normala intervallet i biokemi eller hematologiska blodprov
- Positiva HIV-, HBV- eller HCV-tester
- Deltagande i någon annan klinisk studie inom 30 dagar före studiens början
- Inskrivning i någon annan klinisk studie under studieperioden
- För kvinnor: graviditet eller amning
- Volontärer som inte kan ge skriftligt informerat samtycke
- Volontärer som inte kan följas noga av sociala, geografiska eller psykologiska skäl
- Historik om drog- eller alkoholmissbruk som stör normal social funktion under en period av ett år innan inskrivningen i studien
- En historia av psykiatrisk sjukdom
- En historia av kramper
- Känd överkänslighet mot Malarone® eller klorokin
- Användning av kroniska immunsuppressiva läkemedel, antibiotika eller andra immunmodifierande läkemedel inom tre månader efter studiestart (inhalerade och topikala kortikosteroider är tillåtna) och under studieperioden
- Kontraindikationer för Malarone® eller klorokin inklusive behandling som tas av frivilliga som stör Malarone® eller klorokin
- Alla bekräftade eller misstänkta immunsuppressiva eller immunbristtillstånd, inklusive aspleni
- Medarbetare eller praktikanter vid avdelningarna för medicinsk mikrobiologi eller internmedicin vid RUNMC
- Känd historia av sicklecellanemi, sicklecellegenskaper, talassemi, talassemiegenskaper eller G6PD-brist. Om det finns någon misstanke om G6PD-brist (baserat på medicinsk historia under screening eller etnisk bakgrund - Medelhavet, afrikansk eller asiatisk), kommer vi att bedöma G6PD-statusen för just den personen innan inkludering.
- Avvikelser under oftalmologisk undersökning
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: FÖREBYGGANDE
- Tilldelning: RANDOMISERAD
- Interventionsmodell: PARALLELL
- Maskning: FYRDUBBLA
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Grp 1: 75 000 PfSPZ Challenge, 3 immuniseringar
Grp 1 (10 frivilliga) får standard veckovis klorokin (CQ) kemoprofylax under 14 veckor (98 dagar).
Under denna tid får Grp 1 6 ID-injektioner av PfSPZ Challenge (totalt 75 000 PfSPZ NF54-stam), på dagarna 8, 36 och 64 (immuniseringar 1, 2 och 3).
33 dagar efter sista dosen av CQ kommer Grp 1 att ha CHMI genom bett av 5 myggor infekterade med Pf NF54-stam.
|
PfSPZ Challenge är en suspension av aseptisk, renad, kryokonserverad PfSPZ som tinas och formuleras i spädningsmedel på administreringsdagen.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Grp 2: Normal saltlösning (NS)
Grp 2 (5 frivilliga) får standard veckovis klorokin (CQ) kemoprofylax under 14 veckor (98 dagar).
Under denna tid får Grp 2 ID-injektioner av normal koksaltlösning, dag 8, 36 & 64 (immuniseringar 1, 2 & 3).
33 dagar efter sista dosen av CQ kommer Grp 2 att ha CHMI genom bett av 5 myggor infekterade med Pf NF54-stam.
|
Normal koksaltlösning
|
|
EXPERIMENTELL: Grp 3: 75 000 PfSPZ Challenge, 3/4 immuniseringar
Grp 3 (10 frivilliga) får standard veckovis klorokin (CQ) kemoprofylax under 14 veckor (98 dagar).
Under denna tid får Grp 3 6 ID-injektioner av PfSPZ Challenge (totalt 75 000 PfSPZ NF54-stam), på dagarna 8, 36 och 64 (immuniseringar 1, 2 och 3).
Grp 3-resultatet beror på resultaten av Grp 1.
Om ≥75 % av Grp 1 är skyddad mot homolog Pf CHMI, kommer Grp 3 att ha CHMI genom bett av 5 myggor infekterade med heterolog Pf NF135.C10-stam 75 dagar efter sista dosen av CQ.
Om <75 % av Grp 1 är skyddad mot homolog Pf CHMI, kommer Grp 3 att få ytterligare 1 immunisering (immunisering 4), bestående av 6 ID-injektioner på samma dag av 75 000 PfSPZ Challenge, dag 162.
Under denna fjärde immuniseringsperiod kommer CQ att administreras i ytterligare 6 veckor från och med dag 154.
Slutligen, 33 dagar efter sista dosen av CQ, kommer Grp 3 att ha homolog Pf CHMI genom bett av 5 PfSPZ-infekterade myggor.
|
PfSPZ Challenge är en suspension av aseptisk, renad, kryokonserverad PfSPZ som tinas och formuleras i spädningsmedel på administreringsdagen.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Grp 4: Normal saltlösning (NS)
Grp 4 (5 frivilliga) får standard veckovis klorokin (CQ) kemoprofylax under 14 veckor (98 dagar).
Under denna tid får Grp 4 ID-injektioner av NS, dag 8, 36 & 64 (immuniseringar 1, 2 & 3).
Grp 4-resultatet beror på resultaten av Grp 1.
Om ≥75 % av Grp 1 är skyddad mot homolog Pf CHMI, kommer Grp 4 att ha CHMI genom bett av 5 myggor infekterade med heterolog Pf NF135.C10-stam 75 dagar efter sista dosen av CQ.
Om <75 % av Grp 1 är skyddad mot homolog Pf CHMI, kommer Grp 4 att få ytterligare 1 immunisering (immunisering 4), bestående av ID-injektioner av NS, dag 162.
Under denna fjärde immuniseringsperiod kommer CQ att administreras i ytterligare 6 veckor från och med dag 154.
Slutligen, 33 dagar efter sista dosen av CQ, kommer Grp 4 att ha homolog Pf CHMI genom bett av 5 PfSPZ-infekterade myggor.
|
Normal koksaltlösning
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Frekvens och omfattning av biverkningar i studiegrupper
Tidsram: Alla studiebesök+som rapporterats av volontär upp till 53 veckor
|
Tecken och symtom kommer att registreras vid alla besök, och närhelst en försöksvolontär rapporterar tecken eller symtom till försöksläkaren mellan besöken.
Följande tecken och symtom kommer att efterfrågas: feber, huvudvärk, sjukdomskänsla, trötthet, yrsel, myalgi, ledvärk, illamående, kräkningar, frossa, diarré, buksmärtor (Verhage 2005), bröstsmärtor, hjärtklappning och andnöd.
|
Alla studiebesök+som rapporterats av volontär upp till 53 veckor
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förekomst av parasitemi efter Pf CHMI bedömd med mikroskopi
Tidsram: Tjocka utstryk kommer att utföras vid alla besök efter vaccinationer och Pf CHMI tills behandlingen är avslutad upp till 53 veckor
|
Tjocka utstryksprover kommer att tas från ett 3 ml EDTA-vacutainerrör. Tjocka utstryk kommer att utföras vid alla besök efter vaccinationer och Pf CHMI tills behandlingen är avslutad. Tjocka utstryk kommer att utföras enligt en standardoperationsprocedur, som bygger på ett internationellt harmoniserat protokoll för tjocka utstryk i CHMI (Moorthy et al., WHO). Kort sagt kommer 15 μl helblod att fördelas på standardiserade 3-brunnars objektglas, vilket ger lika tjocklek på objektglaset för alla utstryk. Objektglasen torkas och färgas med Giemsa. Per objektglas läses 200 fält, vilket motsvarar 0,5 µl blod. Objektglas anses vara positiva om de innehåller 2 eller fler parasiter per 200 fält. Utvärdering av tjocka utstryk kommer att äga rum på RUNMC. |
Tjocka utstryk kommer att utföras vid alla besök efter vaccinationer och Pf CHMI tills behandlingen är avslutad upp till 53 veckor
|
|
Tid till parasitemi efter Pf CHMI bedömd med mikroskopi
Tidsram: Tjocka utstryk kommer att utföras vid alla besök efter vaccinationer och Pf CHMI tills behandlingen är avslutad upp till 53 veckor
|
Tjocka utstryksprover kommer att tas från ett 3 ml EDTA-vacutainerrör. Tjocka utstryk kommer att utföras vid alla besök efter vaccinationer och Pf CHMI tills behandlingen är avslutad. Tjocka utstryk kommer att utföras enligt en standardoperationsprocedur, som bygger på ett internationellt harmoniserat protokoll för tjocka utstryk i CHMI (Moorthy et al., WHO). Kort sagt kommer 15 μl helblod att fördelas på standardiserade 3-brunnars objektglas, vilket ger lika tjocklek på objektglaset för alla utstryk. Objektglasen torkas och färgas med Giemsa. Per objektglas läses 200 fält, vilket motsvarar 0,5 µl blod. Objektglas anses vara positiva om de innehåller 2 eller fler parasiter per 200 fält. Utvärdering av tjocka utstryk kommer att äga rum på RUNMC. |
Tjocka utstryk kommer att utföras vid alla besök efter vaccinationer och Pf CHMI tills behandlingen är avslutad upp till 53 veckor
|
|
Kinetik av parasitemi som bedöms med qPCR
Tidsram: Prover insamlade vid alla besök efter vaccinationer och Pf CHMI tills behandlingen är avslutad upp till 53 veckor
|
Prover för qPCR kommer att samlas in från samma 3 ml EDTA-vakutainerrör som det tjocka utstryksprovet. qPCR kommer att utföras enligt standardproceduren som beskrivs i Hermsen et al. Mol, Biochem. Parasitol. 2001; 118: 247-251. Kort sagt kommer qPCR att utföras på multikopia 18S ribosomala RNA-genen. Alla prover spetsas med vita vita blodkroppar från mus och en murin albumingen-PCR används för att bestämma effektiviteten av DNA-isolering. Prover för kvantitativ mätning av parasitemi kommer att förberedas och lagras på RUNMC. Mätning med qPCR kommer att utföras i efterhand. |
Prover insamlade vid alla besök efter vaccinationer och Pf CHMI tills behandlingen är avslutad upp till 53 veckor
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Immunsvar i studiegrupper: Cellulära immunsvar, Antikroppsproduktion, Cytokinprofil
Tidsram: Baslinje och under hela studieperioden upp till 53 veckor
|
Det övergripande målet är att hitta immunologiska markörer eller signaturer som associerar med skyddande effekt vid immun-RNA-profil eller cellsvarsnivå. Immunogenicitetsanalyser kommer att utföras på prover från både vaccinerade och smittsamhetskontroller från baslinjen och under hela studieperioden. Humoral bedömning kommer att innefatta antikroppsanalyser genom immunfluorescens, ELISA för specifika Pf-proteiner och serologisk aktivitet med ett proteomchip som representerar tusentals Pf-proteiner. Dessutom kommer antikroppsfunktionaliteten att testas i en serie sporozoit-inhiberingsanalyser. Cellulär bedömning av parasitspecifika (undergrupp) T-cellsvar kommer att utföras med multiparameterflödescytometri och ELISPOT-analyser) med användning av Pf-specifik in vitro-stimulering av ett antal antigener. |
Baslinje och under hela studieperioden upp till 53 veckor
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Robert Sauerwein, MD, Radboud University Medical Center
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (UPPSKATTA)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- TIP5
- 2012-000322-21 (EUDRACT_NUMBER)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .