Infección de malaria humana controlada (CHMI) después de la inmunización con esporozoitos de Plasmodium falciparum crioconservados bajo profilaxis con cloroquina
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El estudio es un ensayo clínico controlado aleatorizado, doble ciego, de un solo centro. Los voluntarios, investigadores y personal de laboratorio estarán cegados.
Un máximo de 30 voluntarios se dividirán aleatoriamente en cuatro grupos. Todos los voluntarios recibirán quimioprofilaxis con cloroquina semanal estándar durante un período de 14 semanas (98 días). Durante este período, los grupos 1 y 3 recibirán seis inyecciones ID de PfSPZ Challenge, que contienen un total de 75.000 PfSPZ de la cepa Pf NF54, los días 8, 36 y 64 (inmunizaciones 1, 2 y 3). Los grupos de control 2 y 4 recibirán inyecciones ID con solución salina normal (NS) en los mismos días.
Treinta y tres días después de la última dosis de cloroquina, los voluntarios de los grupos 1 y 2 habrán controlado la infección por malaria humana (CHMI) mediante la picadura de cinco mosquitos infectados con PfSPZ de la cepa Pf NF54. Si ≥75 % de los voluntarios del grupo 1 están protegidos contra este Pf CHMI homólogo, los voluntarios de los grupos 3 y 4 tendrán CHMI por la picadura de cinco mosquitos infectados con la cepa heteróloga Pf NF135.C10 75 días después de la última dosis de cloroquina.
Si <75 % de los voluntarios del grupo 1 están protegidos contra el Pf CHMI homólogo, los voluntarios de los grupos 3 y 4 recibirán una inmunización adicional (inmunización 4), que consistirá en seis inyecciones ID el mismo día de 75 000 PfSPZ Challenge y NS respectivamente, en el día 162. En este cuarto período de inmunización se administrará cloroquina durante otras 6 semanas a partir del día 154. Finalmente, 33 días después de la última dosis de cloroquina, los voluntarios de los grupos 3 y 4 tendrán Pf CHMI homóloga por la picadura de cinco mosquitos infectados con PfSPZ.
Después de CHMI, todos los voluntarios serán tratados con un régimen curativo de Malarone® (cada tableta contiene 250 mg de atovacuona y 100 mg de proguanil), ya sea en el momento de la detección de la parasitemia en etapa sanguínea o 21 días después de la exposición a mosquitos infectados con PfSPZ. A los voluntarios se les examinará la presencia de parásitos mediante un frotis grueso al menos dos veces después del tratamiento.
Si uno de los voluntarios no es apto para participar en el estudio el día -1, un voluntario alternativo que pasó la evaluación lo reemplazará. Para este propósito, se seleccionarán 3 voluntarios adicionales para un posible respaldo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Nijmegen, Países Bajos, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Voluntarios sanos (hombres o mujeres) de ≥ 18 y ≤ 35 años de edad
- Buen estado de salud basado en la historia clínica y el examen clínico (examen físico y exámenes de laboratorio)
- prueba de embarazo negativa
- Uso de métodos anticonceptivos adecuados para mujeres.
- Firma del formulario de consentimiento informado, demostrando así la comprensión del significado y los procedimientos del estudio.
- Acuerdo para informar al médico general y firmar una solicitud para divulgar información médica sobre contraindicaciones para participar en el estudio
- Disposición a someterse a la administración de PfSPZ Challenge con aguja y jeringa y disposición a someterse a la prueba por picaduras de mosquitos
- Para voluntarios que no vivan en Nijmegen: acuerdo de permanecer en una habitación de hotel cerca del centro de prueba o que vivan en Nijmegen con un tercero que pueda contactar a los médicos en caso de alteración de la conciencia durante una parte del estudio (día 5 después del desafío hasta el tratamiento ha terminado)
- Accesible (24/7) por teléfono móvil durante todo el período de estudio
- Para voluntarios que viven en Nijmegen: vivir con un tercero que podría contactar a los médicos en caso de alteración de la conciencia o acuerdo para permanecer en una habitación de hotel cerca del centro de prueba durante una parte del estudio (día 5 después del desafío hasta que finalice el tratamiento) )
- Disponible para asistir a todas las visitas de estudio
- Acuerdo de abstención de donación de sangre a Sanquin o para otros fines, durante todo el período de estudio
- Disponibilidad para someterse a pruebas de VIH, hepatitis B y hepatitis C
- Prueba de detección de toxicología en orina negativa en la visita de selección y el día antes del desafío
- Disposición a tomar un régimen profiláctico de cloroquina y un régimen curativo de Malarone®
- Disposición a someterse a un examen oftalmológico después de pasar todos los demás criterios de inclusión.
Criterio de exclusión:
- historia de la malaria
- Planes para viajar a áreas endémicas de malaria durante el período de estudio
- Planes para viajar fuera de los Países Bajos durante el período del desafío
- Participación previa en cualquier estudio de vacuna contra la malaria y/o serología positiva para Pf
- Síntomas, signos físicos y valores de laboratorio que sugieran trastornos sistémicos, incluidos trastornos renales, hepáticos, cardiovasculares, pulmonares, cutáneos, de inmunodeficiencia, psiquiátricos y otros que podrían interferir con la interpretación de los resultados del estudio o comprometer la salud de los voluntarios.
- Antecedentes de diabetes mellitus o cáncer (excepto carcinoma de células basales de la piel)
- Antecedentes de arritmias o intervalo QT prolongado
- Antecedentes familiares positivos de familiares de 1er y/o 2do grado que experimentaron eventos cardíacos cuando < 50 años
- Un riesgo estimado a diez años de enfermedad cardiovascular fatal de ≥5 %, según lo estimado por el sistema Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE)
- Anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG) en la selección
- Índice de masa corporal (IMC) inferior a 18 o superior a 30 kg/m2
- Cualquier desviación clínicamente significativa del rango normal en análisis de sangre bioquímicos o hematológicos
- Pruebas positivas de VIH, VHB o VHC
- Participación en cualquier otro estudio clínico dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio
- Inscripción en cualquier otro estudio clínico durante el período de estudio
- Para mujeres: embarazo o lactancia
- Voluntarios incapaces de dar su consentimiento informado por escrito
- Voluntarios que no pueden ser seguidos de cerca por razones sociales, geográficas o psicológicas
- Antecedentes de abuso de drogas o alcohol que interfieren con la función social normal durante un período de un año antes de la inscripción en el estudio
- Una historia de enfermedad psiquiátrica.
- Una historia de convulsiones.
- Hipersensibilidad conocida a Malarone® o cloroquina
- El uso crónico de medicamentos inmunosupresores, antibióticos u otros medicamentos modificadores del sistema inmunológico dentro de los tres meses posteriores al inicio del estudio (se permiten corticosteroides inhalados y tópicos) y durante el período del estudio.
- Contraindicaciones para Malarone® o cloroquina, incluido el tratamiento tomado por el voluntario que interfiere con Malarone® o cloroquina
- Cualquier condición inmunosupresora o inmunodeficiente confirmada o sospechada, incluida la asplenia
- Colaboradores o becarios de los departamentos de Microbiología Médica o Medicina Interna de la RUNMC
- Antecedentes conocidos de anemia de células falciformes, rasgo de células falciformes, talasemia, rasgo de talasemia o deficiencia de G6PD. Si existe alguna sospecha de deficiencia de G6PD (según el historial médico durante la selección o el origen étnico: mediterráneo, africano o asiático), evaluaremos el estado de G6PD de ese sujeto en particular antes de la inclusión.
- Anomalías durante el examen oftalmológico
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: PREVENCIÓN
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: CUADRUPLICAR
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
EXPERIMENTAL: Grp 1: 75,000 PfSPZ Challenge, 3 inmunizaciones
El grupo 1 (10 voluntarios) recibe quimioprofilaxis semanal estándar con cloroquina (CQ) durante 14 semanas (98 días).
En este tiempo, el Grupo 1 recibe 6 inyecciones ID de PfSPZ Challenge (un total de 75 000 cepas PfSPZ NF54), en los días 8, 36 y 64 (inmunizaciones 1, 2 y 3).
33 días después de la última dosis de CQ, el Grp 1 tendrá CHMI por la picadura de 5 mosquitos infectados con la cepa Pf NF54.
|
PfSPZ Challenge es una suspensión de PfSPZ aséptica, purificada y crioconservada que se descongela y se formula en diluyente el día de la administración.
|
|
PLACEBO_COMPARADOR: Grupo 2: Solución salina normal (NS)
El grupo 2 (5 voluntarios) recibe quimioprofilaxis semanal estándar con cloroquina (CQ) durante 14 semanas (98 días).
En este tiempo, el Grupo 2 recibe inyecciones ID de solución salina normal, los días 8, 36 y 64 (inmunizaciones 1, 2 y 3).
33 días después de la última dosis de CQ, el Grp 2 tendrá CHMI por la picadura de 5 mosquitos infectados con la cepa Pf NF54.
|
Solución salina normal
|
|
EXPERIMENTAL: Grp 3: 75,000 PfSPZ Challenge, 3/4 inmunizaciones
El grupo 3 (10 voluntarios) recibe quimioprofilaxis semanal estándar con cloroquina (CQ) durante 14 semanas (98 días).
En este tiempo, el Grupo 3 recibe 6 inyecciones ID de PfSPZ Challenge (un total de 75 000 cepas PfSPZ NF54), en los días 8, 36 y 64 (inmunizaciones 1, 2 y 3).
El resultado del Grupo 3 depende de los resultados del Grupo 1.
Si ≥75% del Grp 1 están protegidos contra CHMI de Pf homólogo, el Grp 3 tendrá CHMI por las picaduras de 5 mosquitos infectados con la cepa heteróloga Pf NF135.C10 75 días después de la última dosis de CQ.
Si <75% del Grp 1 está protegido contra Pf CHMI homólogo, el Grp 3 recibirá 1 inmunización adicional (inmunización 4), que consiste en 6 inyecciones ID el mismo día de 75 000 PfSPZ Challenge, en el día 162.
En este cuarto período de inmunización, se administrará CQ durante otras 6 semanas a partir del día 154.
Finalmente, 33 días después de la última dosis de CQ, el Grp 3 tendrá Pf CHMI homólogo por las picaduras de 5 mosquitos infectados con PfSPZ.
|
PfSPZ Challenge es una suspensión de PfSPZ aséptica, purificada y crioconservada que se descongela y se formula en diluyente el día de la administración.
|
|
PLACEBO_COMPARADOR: Grupo 4: Solución salina normal (NS)
El grupo 4 (5 voluntarios) recibe quimioprofilaxis semanal estándar con cloroquina (CQ) durante 14 semanas (98 días).
En este tiempo, el Grupo 4 recibe inyecciones ID de NS, en los días 8, 36 y 64 (inmunizaciones 1, 2 y 3).
El resultado del Grupo 4 depende de los resultados del Grupo 1.
Si ≥75% del Grp 1 están protegidos contra CHMI de Pf homólogo, el Grp 4 tendrá CHMI por las picaduras de 5 mosquitos infectados con la cepa heteróloga Pf NF135.C10 75 días después de la última dosis de CQ.
Si <75% del Grp 1 están protegidos contra Pf CHMI homólogo, el Grp 4 recibirá 1 inmunización adicional (inmunización 4), que consiste en inyecciones ID de NS, en el día 162.
En este cuarto período de inmunización, se administrará CQ durante otras 6 semanas a partir del día 154.
Finalmente, 33 días después de la última dosis de CQ, el Grp 4 tendrá Pf CHMI homólogo por las picaduras de 5 mosquitos infectados con PfSPZ.
|
Solución salina normal
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Frecuencia y magnitud de los eventos adversos en los grupos de estudio
Periodo de tiempo: Todas las visitas del estudio+según lo informado por el voluntario hasta las 53 semanas
|
Los signos y síntomas se registrarán en todas las visitas y cada vez que un voluntario del ensayo informe signos o síntomas al médico del ensayo entre visitas.
Se solicitarán los siguientes signos y síntomas: Fiebre, Dolor de cabeza, Malestar general, Fatiga, Mareos, Mialgia, Artralgia, Náuseas, Vómitos, Escalofríos, Diarrea, Dolor abdominal (Verhage 2005), Dolor torácico, Palpitaciones y Dificultad para respirar.
|
Todas las visitas del estudio+según lo informado por el voluntario hasta las 53 semanas
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Presencia de parasitemia después de Pf CHMI evaluada por microscopía
Periodo de tiempo: Se realizarán frotis gruesos en todas las visitas después de las inmunizaciones y Pf CHMI hasta que finalice el tratamiento hasta las 53 semanas.
|
Las muestras de gota gruesa se tomarán de un tubo vacutainer con EDTA de 3 ml. Se realizarán frotis gruesos en todas las visitas posteriores a las inmunizaciones y Pf CHMI hasta que finalice el tratamiento. Los frotis gruesos se realizarán de acuerdo con un procedimiento operativo estándar, que se basa en un protocolo armonizado internacionalmente para frotis gruesos en CHMI (Moorthy et al., OMS). En resumen, se distribuirán 15 μl de sangre completa en portaobjetos estandarizados de 3 pocillos, proporcionando un grosor de portaobjetos igual para todos los frotis. Los portaobjetos se secan y se tiñen con Giemsa. Por portaobjetos, se leerán 200 campos, lo que corresponde a 0,5 µl de sangre. Los portaobjetos se consideran positivos si contienen 2 o más parásitos por 200 campos. La evaluación de frotis gruesos se realizará en la RUNMC. |
Se realizarán frotis gruesos en todas las visitas después de las inmunizaciones y Pf CHMI hasta que finalice el tratamiento hasta las 53 semanas.
|
|
Tiempo hasta la parasitemia después de Pf CHMI evaluado por microscopía
Periodo de tiempo: Se realizarán frotis gruesos en todas las visitas después de las inmunizaciones y Pf CHMI hasta que finalice el tratamiento hasta las 53 semanas.
|
Las muestras de gota gruesa se tomarán de un tubo vacutainer con EDTA de 3 ml. Se realizarán frotis gruesos en todas las visitas posteriores a las inmunizaciones y Pf CHMI hasta que finalice el tratamiento. Los frotis gruesos se realizarán de acuerdo con un procedimiento operativo estándar, que se basa en un protocolo armonizado internacionalmente para frotis gruesos en CHMI (Moorthy et al., OMS). En resumen, se distribuirán 15 μl de sangre completa en portaobjetos estandarizados de 3 pocillos, proporcionando un grosor de portaobjetos igual para todos los frotis. Los portaobjetos se secan y se tiñen con Giemsa. Por portaobjetos, se leerán 200 campos, lo que corresponde a 0,5 µl de sangre. Los portaobjetos se consideran positivos si contienen 2 o más parásitos por 200 campos. La evaluación de frotis gruesos se realizará en la RUNMC. |
Se realizarán frotis gruesos en todas las visitas después de las inmunizaciones y Pf CHMI hasta que finalice el tratamiento hasta las 53 semanas.
|
|
Cinética de la parasitemia evaluada por qPCR
Periodo de tiempo: Muestras recolectadas en todas las visitas después de las inmunizaciones y Pf CHMI hasta que finaliza el tratamiento hasta 53 semanas
|
Las muestras para qPCR se recogerán de los mismos tubos vacutainer con EDTA de 3 ml que la muestra de gota gruesa. qPCR se realizará de acuerdo con el procedimiento estándar descrito en Hermsen et al. Mol, Bioquímica. Parasitol. 2001; 118: 247-251. En resumen, la qPCR se realizará en el gen del ARN ribosomal 18S multicopia. Todas las muestras se enriquecen con glóbulos blancos murinos y se utiliza una PCR del gen de la albúmina murina para determinar la eficacia del aislamiento del ADN. Las muestras para la medición cuantitativa de la parasitemia serán preparadas y almacenadas en la RUNMC. La medición por qPCR se realizará de forma retrospectiva. |
Muestras recolectadas en todas las visitas después de las inmunizaciones y Pf CHMI hasta que finaliza el tratamiento hasta 53 semanas
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Respuestas inmunitarias en grupos de estudio: respuestas inmunitarias celulares, producción de anticuerpos, perfil de citoquinas
Periodo de tiempo: Línea de base y durante todo el período de estudio hasta 53 semanas
|
El objetivo general es encontrar marcadores inmunológicos o firmas que se asocien con la eficacia protectora en el perfil de ARN inmunitario o en el nivel de respuesta celular. Los ensayos de inmunogenicidad se realizarán en muestras tanto de los vacunados como de los controles de infectividad desde el inicio y durante todo el período de estudio. La evaluación humoral incluirá ensayos de anticuerpos por inmunofluorescencia, ELISA para proteínas Pf específicas y actividad serológica con un chip de proteoma que representa miles de proteínas Pf. Además, la funcionalidad de los anticuerpos se probará en una serie de ensayos de inhibición de esporozoitos. La evaluación celular de las respuestas de células T (subconjunto) específicas de parásitos se realizará mediante citometría de flujo multiparámetro y ensayos ELISPOT) usando estimulación in vitro específica de Pf por una serie de antígenos. |
Línea de base y durante todo el período de estudio hasta 53 semanas
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Robert Sauerwein, MD, Radboud University Medical Center
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- TIP5
- 2012-000322-21 (EUDRACT_NUMBER)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
Ensayos clínicos sobre Desafío PfSPZ
-
Sanaria Inc.German Federal Ministry of Education and Research; German Center for Infection... y otros colaboradoresTerminado
-
Sanaria Inc.Swiss Tropical & Public Health Institute; Ifakara Health Institute; Government... y otros colaboradoresTerminado
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...TerminadoInfección por Plasmodium falciparumEstados Unidos
-
Sanaria Inc.Barcelona Centre for International Health ResearchTerminado
-
London School of Hygiene and Tropical MedicineRadboud University Medical Center; Sanaria Inc.Terminado
-
Sanaria Inc.Swiss Tropical & Public Health Institute; Ifakara Health Institute; Medical Care... y otros colaboradoresTerminado
-
Sanaria Inc.Fred Hutchinson Cancer CenterTerminado
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Suspendido
-
Sanaria Inc.Swiss Tropical & Public Health Institute; Ifakara Health Institute; Government... y otros colaboradoresTerminadoMalariaGuinea Ecuatorial
-
Sanaria Inc.University of Maryland, BaltimoreTerminadoMalaria | Paludismo, FalciparumEstados Unidos