자가 줄기 세포 이식 후 다발성 골수종 환자의 WT1 아날로그 펩타이드 백신
자가 줄기 세포 이식 후 다발성 골수종 환자에서 WT1 아날로그 펩타이드 백신의 파일럿 시험
이 연구의 목적은 연구자가 galinpepimut-S(또는 GPS라고 하는 WT1) 단백질에 대한 펩티드 백신(면역 요법제)의 사용/투여를 통해 면역 체계가 골수종에 대해 작용하도록 도울 수 있는지 알아보는 것입니다. , 간략하게). 암은 환자 자신의 몸에서 생성되기 때문에 면역 체계가 암세포를 쉽게 인식하고 싸우지 않습니다. 이렇게 하려면 면역 체계를 "훈련"해야 합니다. 후자의 목표는 표적 항원(이 경우 WT1)의 선택된 단편으로 구성된 백신을 사용하여 달성됩니다.
이 질병은 WT1 단백질이 종종 골수종 세포에 존재하기 때문에 이 연구를 위해 선택되었습니다. WT1은 신장 및 기타 장기의 정상적인 발달에 관여하는 유전자입니다. WT1 유전자가 비정상이 되면 암 발생에 관여하는 단백질을 만들 수 있습니다. 즉, 진정한 "발암 유전자"의 특성을 얻을 수 있습니다. 이 연구는 WT1 항원(악성 형질세포에 존재)에 대한 백신이 안전한 면역 반응을 일으킬 수 있는지 여부를 결정할 것이지만 골수종이 재발하거나 진행되는 것을 막을 수도 있습니다.
연구 개요
상태
상세 설명
주요 특징들:
- 새로 진단된 고위험 다발성 골수종 환자를 대상으로 GPS 면역치료가 임상 및 면역생물학적 지표에 미치는 영향을 알아보기 위해 실시하는 임상 1/2상 연구입니다. 이 연구의 제목은 "자가 줄기 세포 이식 후 다발성 골수종 환자에서 WT1 아날로그 펩타이드 백신(Galinpepimut-S)의 파일럿 시험"이며 단일 부문, 단일 기관, 공개 라벨 연구로 설계되었습니다.
이론적 해석:
- 다발성 골수종(MM) 세포에서 WT1의 과발현은 면역세포화학(IHC) 및 HLA-A*0201 환자에서 RMFPNAPYL/HLA-A*에 특이적인 고친화성 완전 인간 IgG1 mAb(ESK1)로 염색하여 입증되었습니다. 악성 형질 세포 상의 0201 복합체. WT1은 또한 다발성 골수종 환자에서 펩타이드 백신(이 경우 갈린페피무트-S)과 같은 항원 특이적 직접 면역 면역치료 접근법의 표적 역할을 합니다. 공여자 유래 WT1 특이적 세포독성 T 세포의 입양 전이로 치료된 CD34+ 선택 동종이식 후 지속성 형질 세포 백혈병 환자는 오래 지속되는 완전 관해(CR) 상태를 달성할 수 있으므로 활성화된 T 세포의 치료 가능성을 특히 강조합니다. WT1 펩티드에 대해 면역화됨. 위의 내용은 WT1 특이적 백신(예: galinpepimut-S)에 노출된 후 성공적인 면역화 가능성에 대한 이론적 근거를 제공하며, 이에 따라 백신 접종된 MM의 WT1 감작 T-림프구(CD8+ 및 CD4+ 모두)가 항원으로 향할 수 있습니다. WT1) 악성 형질 세포에서 발현됨.
Galinpepimut-S(GPS) - 주요 기능:
- GPS는 항원성을 강화하기 위해 선택된 4개의 WT1 유래 펩타이드의 동량 혼합물로 구성된 4가 펩타이드 백신이지만 광범위한 HLA 하위 유형에 걸쳐 면역원성을 확장하여 CD8+(MHC 클래스 I)를 모두 자극할 수 있습니다. - 및 CD4+(MHC 클래스 II) 의존 반응. 주목할 점은, 4개의 펩티드 중 2개는 이종 교미성(heteroclitic), 즉 관용원성을 감소시키기 위해 의도적으로 도입된 미스센스 돌연변이를 수반한다는 점이다(이러한 변형된 펩티드는 더 이상 백신 접종된 숙주의 면역 체계에 의해 "자기" 모이어티로 식별되지 않음). GPS는 CD8+ 반응을 자극하는 하나의 heteroclitic 펩타이드(WT1-A1), CD4+ 반응을 자극하는 두 개의 더 긴 기본 펩타이드(427 길이와 331 길이), 그리고 CD8+와 CD4+ 세포 모두를 자극할 수 있는 하나의 더 긴 heteroclitic 펩타이드(122A1 길이)를 포함합니다. CD8-활성화 짧은 서열/좌위가 더 긴 CD4-활성화 서열과 함께 '매립'됨). Galinpepimut-S는 항상 면역 보조제인 Montanide™와 에멀젼에 혼합되며 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF; sargramostine; Leukine®) 사전 자극 후에 투여됩니다.
MM에서 galinpepimut-S의 추정 작용 메커니즘(MOA):
- Galinpepimut-S(GPS)는 백신 유형의 펩타이드 면역원으로, 처리된 숙주에서 WT1 특이적 항원성 및 암 세포의 WT1 발현 침착물에 대한 궁극적인 전신 면역원성을 유도할 수 있습니다. 위의 원칙은 이 면역치료제로 치료받는 MM 환자에게 적용할 수 있습니다. 항원 제시 세포(APC)-CD8-CD4 교차 활성화 회로는 갈린페피무트-S를 투여받은 피험자에서 현저하게 증폭되어 WT1에 대한 특이적이고 직접적인 면역화를 유도하고 활성화를 통해 WT1 발현 악성 형질 세포를 궁극적으로 죽일 가능성이 매우 높습니다. 면역 세포(주로 림프구 및 자연 살해[NK] 세포). 이 MOA는 현재까지 테스트된 다양한 종양 유형(MM 이외)에 대한 galinpepimut-S의 관찰된 임상 활성의 면역생물학적 기반에 대한 그럴듯한 모델을 나타내며 MM에도 적용할 수 있는 태세를 갖추고 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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New York
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New York, New York, 미국, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 증상이 있는 다발성 골수종, MSKCC에서 다발성 골수종 진단이 확인된 ISS 1-3기
- 환자는 표준 기관 기준에 따라 자가 줄기 세포 이식을 받을 자격이 있어야 합니다.
- 환자는 문서화된 WT1 양성 질환이 있어야 합니다. 본 연구의 목적을 위해, 이것은 면역조직화학에 의해 또는 자가 줄기 세포 이식 전에 골수 또는 다른 형질 세포 관련 생검 표본에서 RT-PCR을 통한 WT1 전사물에 의해 검출 가능한 WT1 발현의 존재로 정의됩니다. MSKCC 또는 외부 병원에서 진단받은 환자로부터 진단 당시의 골수 또는 기타 생검 표본을 IHC에 의한 WT1 발현 평가를 위해 요청할 수 있습니다.
- 나이 > 또는 = 18세
- Karnofsky 성능 상태 > 또는 = ~ 50%
- 혈액학적 매개변수:
- 절대 호중구 수(ANC) > 또는 = ~ 1,000/μl
- 혈소판 > 50,000/μl
- 생화학적 매개변수:
- 총 빌리루빈 < 또는 = ~ 2.0 mg/dl
- AST 및 ALT < 또는 = ~ 2.5 x 정상 상한(ULN)
- 크레아티닌 < ~ ~ 2.0 mg/dl
제외 기준:
- 임산부 또는 수유부
- 전신 항균제가 필요한 활동성 감염 환자
- 전신 코르티코스테로이드를 복용 중인 환자
- 심각한 불안정한 의학적 질병을 가진 환자
- 동시 악성 종양
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 백신
Galinpepimut-S(GPS) 접종은 자가 줄기 세포 이식(ASCT) 후 12-22일에 시작됩니다.
GPS(에멀젼 1.0ml)를 피하주사합니다. 0, 2, 4, 6, 8 및 10주(즉, x 6).
주사 부위는 Sargramostim(GM-CSF; 70μg) 피하로 사전 자극됩니다. 각 GPS 접종의 d -2(± 1d ) 및 d 0 에서.
주의: 각 GPS 접종 동안 Sargramostim & GPS는 동일한 해부학적 부위에 투여됩니다.
백신 접종 후 >/= 30분 동안 피험자를 관찰합니다.
임상적으로 안정한 진행되지 않는 피험자(열을 동반한 활동성 감염 없음 및 심혈관/호흡기 손상 없음)는 q-month에 최대 6회 추가 백신 접종을 받을 수 있습니다.
레날리도마이드 또는 보르테조밉을 사용한 ASCT 후 유지 요법의 사용은 ASCT 후 >/= 3개월부터 시작하여 허용됩니다.
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액체 백신 약물 제품 제제(GPS 혼합물 내의 각 펩티드 100mcg x 4개의 WT1 펩티드; 총 중량: 400mcg)의 현탁액을 Montanide(오일 데포 유화제)와 1:1 v/v로 총 부피 ~ 1ml를 피하 주사합니다. 환자에게.
GPS는 멜팔란 컨디셔닝(200 mg/sq.m.)과 함께 ASCT의 22일 이내에 첫 번째 용량으로 Montanide 보조제와 함께 피하 투여되고 그 후 총 6회의 초기 용량에 대해 격주 투여됩니다.
그 후, 환자들은 IMW(International Myeloma Working Group) 기준에 따라 비진행자로 남아 있고 임상적으로도 안정적이라고 가정하고 4주마다 추가 6회 용량에 대해 부스터 GPS 투여를 계속 받았습니다.
다른 이름들:
Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF; Leukine®)는 피하 투여됩니다. 각 GPS 투여의 -2일 및 0일에 70㎍의 용량으로.
다른 이름들:
IMiD(레날리도마이드; 매일 10mg p.o.) 또는 -특정 환자에서- 프로테아좀 억제제(보르테조밉; 1.3mg/sq.m.
2주마다) 자동 SCT 후 3개월부터 유지 관리 시작.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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항원 특이 T 세포 면역 반응(IR) - 초기
기간: 최초 GPS 백신 접종 후 12주(첫 번째 시리즈 종료 [GPS x 6회 투여])
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갈린페피무트-S 백신 혼합물 내의 WT1 펩티드에 대한 T-세포(CD4+ 및 CD8+) 면역 반응의 유도 수준 - 기준선(t=0; 백신 투여 전)과 비교하여 - 세포내 인터페론-γ 생성 검정에 의해 측정될 것이다 및 MHC 사량체 분석 - 환자의 HLA 유형에 대해 이용 가능한 경우 후자.
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최초 GPS 백신 접종 후 12주(첫 번째 시리즈 종료 [GPS x 6회 투여])
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항원 특이 T 세포 면역 반응(IR) - 후기
기간: 최초 GPS 백신 접종 후 38주(부스터 시리즈 종료[GPS x 12회 투여])
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갈린페피무트-S 백신 혼합물 내의 WT1 펩티드에 대한 T-세포(CD4+ 및 CD8+) 면역 반응의 유도 수준 - 기준선(t=0; 백신 투여 전)과 비교하여 - 세포내 인터페론-γ 생성 검정에 의해 측정될 것이다 및 MHC 사량체 분석 - 환자의 HLA 유형에 대해 이용 가능한 경우 후자.
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최초 GPS 백신 접종 후 38주(부스터 시리즈 종료[GPS x 12회 투여])
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행생존기간(PFS)
기간: 2 년
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등록 시점부터 문서화된 골수종 진행 시점까지(International Myeloma Working Group[IMW] 합의 기준에 의해 정의됨; Kumar S et al.
란셋 온콜.
2016) 또는 대상 사망.
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2 년
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전체 생존(OS)
기간: 2 년
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등록 시점부터 피험자 사망 시점까지.
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2 년
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독성 프로필
기간: 2 년
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독성은 Common Toxicity Criteria, 버전 4.0(CTCAE 4.0)에 따라 등급이 매겨집니다. 보고된 SAE 외부에서 포착된 유일한 독성은 연구 부분과 분명히, 아마도 또는 가능하게 관련된 것으로 간주되는 모든 등급 1-5 독성입니다.
galinpepimut-S의 활성 투여와 관련이 있습니다.
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2 년
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WT1 발현 수준 정량화
기간: 2 년
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WT 항원에 대한 단백질 발현 분석은 다음과 같이 면역조직화학(IHC)에 의해 수행됩니다: WT1 mAB 6F-H2를 염색할 때 CD138/Syndecan에 대한 단일클론 항체는 WT1을 공동 발현하며 MSKCC S-631에 대한 연구 지정 연구실에서 사용할 것입니다.
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2 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Guenther Koehne, MD, PhD, Miami Cancer Institute (Baptist Health South Florida) - formerly at MSKCC
- 수석 연구원: David J Chung, MD, PhD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Koehne G, Devlin S, Korde N, Mailankody S, Landau H, Hassoun H, Lesokhin A, Lendvai N, Chung D, Sarlis N, Giralt S, Landgren O. Galinpepimut-S, a WT1-Targeting Immuno-Oncology Treatment, Induces Specific, Robust and Durable Immune Responses (IRs) in Patients (Pts) with High-Risk (HR) Multiple Myeloma (MM). Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 17: S343-S344, 2017
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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- 12-288
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