自家幹細胞移植後の多発性骨髄腫患者におけるWT1アナログペプチドワクチン

主な特長:

- これは、臨床および免疫生物学的指標に対する GPS 免疫療法の効果を調べるために、新たに高リスク多発性骨髄腫と診断された患者で実施される第 1/2 相臨床試験です。 この研究は、「自家幹細胞移植後の多発性骨髄腫患者におけるWT1アナログペプチドワクチン（Galinpepimut-S）のパイロット試験」と題されており、単一群、単一施設、非盲検研究として設計されています。

根拠:

- 多発性骨髄腫 (MM) 細胞における WT1 の過剰発現は、免疫細胞化学 (IHC) および HLA-A* 0201 患者において、RMFPNAPYL/HLA-A* に特異的な高親和性完全ヒト IgG1 mAb (ESK1) による染色によって実証されています。悪性形質細胞の0201複合体。 WT1 はまた、多発性骨髄腫患者におけるペプチドワクチン (この場合はガリンペピムット-S) などの抗原特異的直接免疫免疫療法アプローチの標的としても機能します。 ドナー由来の WT1 特異的細胞傷害性 T 細胞の養子移入で治療された CD34+ 選択同種移植後の持続性形質細胞性白血病の患者は、長期にわたる完全寛解 (CR) 状態を達成することができるため、特に活性化 T 細胞の治療の可能性が強調されます。 WT1ペプチドに対して免疫されています。 上記は、WT1特異的ワクチン（ガリンペピムット-Sなど）への曝露後に免疫が成功する可能性の理論的根拠を提供し、それにより、ワクチン接種されたMMからのWT1感作Tリンパ球（CD8 +およびCD4 +の両方）が抗原に向けられる可能性があります（ WT1) 悪性形質細胞に発現。

Galinpepimut-S (GPS) - 主な機能:

- GPS は、抗原性を強化するために選択された 4 つの WT1 由来ペプチドの等量混合物で構成される 4 価ペプチド ワクチンですが、幅広い HLA サブタイプにわたって免疫原性を広げ、両方の CD8+ (MHC クラス I) を刺激することができます。 - および CD4+ (MHC クラス II) 依存性応答。 注目すべきは、4 つのペプチドのうち 2 つがヘテロクリティックである、つまり、免疫寛容原性を低下させるために、意図的に導入されたミスセンス変異を持っていることです (これらの修飾されたペプチドは、ワクチン接種を受けた宿主の免疫系によってもはや「自己」部分として識別されないためです。 GPS には、CD8+ 応答を刺激する 1 つのヘテロクリティック ペプチド (WT1-A1)、CD4+ 応答を刺激する 2 つのより長いネイティブ ペプチド (427 の長さおよび 331 の長さ)、および CD8+ 細胞と CD4+ 細胞の両方を刺激できる 1 つのより長いヘテロクリティック ペプチド (122A1 の長さ) が含まれています ( CD8 を活性化する短い配列/遺伝子座が、より長い CD4 を活性化する配列/遺伝子座に「埋もれている」)。 ガリンペピムット-S は、常に免疫学的アジュバントである Montanide™ とエマルジョンで混合され、顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子 (GM-CSF; サルグラモスチン; ロイキン®) による事前刺激の後に投与されます。

MM における galinpepimut-S の推定作用機序 (MOA):

- ガリンペピムット-S (GPS) はワクチン型のペプチド免疫原であり、WT1 特異的抗原性を治療宿主に誘導し、癌細胞の WT1 発現沈着に対する最終的な全身免疫原性を誘導することができます。 上記の原則は、この免疫療法で治療された MM 患者に適用されます。 抗原提示細胞 (APC)-CD8-CD4 交差活性化回路が、ガリンペピムット-S を投与された被験者で著しく増幅され、WT1 に対する特異的かつ直接的な免疫がもたらされ、最終的に活性化された細胞を介して WT1 を発現する悪性形質細胞が死滅する可能性が非常に高いです。免疫細胞 (主にリンパ球とナチュラルキラー [NK] 細胞)。 この MOA は、これまでにテストされたさまざまな腫瘍タイプ (MM 以外) に対する galinpepimut-S の観察された臨床活性の免疫生物学的根拠のもっともらしいモデルを表しており、MM にも適用できる態勢が整っています。