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WT1-Analog-Peptid-Impfstoff bei Patienten mit multiplem Myelom nach autologer Stammzelltransplantation

6. Januar 2020 aktualisiert von: Sellas Life Sciences Group

Ein Pilotversuch mit einem WT1-Analog-Peptid-Impfstoff bei Patienten mit multiplem Myelom nach autologer Stammzelltransplantation

Der Zweck dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob der Prüfarzt dem Immunsystem helfen kann, gegen das Myelom zu wirken, indem er einen Peptidimpfstoff (Immuntherapeutikum) gegen das Wilms-Tumor-1 (WT1)-Protein namens Galinpepimut-S (oder GPS) verwendet/verabreicht , kurz). Da Krebs vom eigenen Körper des Patienten produziert wird, kann das Immunsystem Krebszellen nicht leicht erkennen und bekämpfen. Dazu muss das Immunsystem „trainiert“ werden; Letzteres Ziel wird erreicht, indem ein Impfstoff verwendet wird, der aus ausgewählten Fragmenten des Zielantigens, in diesem Fall WT1, besteht.

Diese Krankheit wurde für diese Studie ausgewählt, da das WT1-Protein häufig in Myelomzellen vorhanden ist. WT1 ist ein Gen, das an der normalen Entwicklung von Nieren und anderen Organen beteiligt ist. Wenn das WT1-Gen anormal wird, kann es Proteine ​​produzieren, die an der Entstehung von Krebs beteiligt sind, d. h. es kann die Eigenschaften eines echten „Onkogens“ annehmen. Diese Studie wird bestimmen, ob der Impfstoff gegen das WT1-Antigen (vorhanden in bösartigen Plasmazyten) eine sichere Immunantwort hervorrufen kann, aber auch in der Lage ist, ein Wiederauftreten oder Fortschreiten des Myeloms zu verhindern.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hauptmerkmale:

- Dies ist eine klinische Studie der Phase 1/2, die an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit hohem Risiko durchgeführt wird, um die Auswirkungen der GPS-Immuntherapie auf klinische und immunbiologische Indizes zu untersuchen. Die Studie trägt den Titel „A Pilot Trial of a WT1 Analog Peptide Vaccine (Galinpepimut-S) in Patients With Multiple Myeloma Following Autologous Stem Cell Transplantation“ und ist als einarmige Open-Label-Studie an einer einzigen Institution konzipiert.

Begründung:

- Die Überexpression von WT1 in Zellen des multiplen Myeloms (MM) wurde durch Immunzytochemie (IHC) und bei HLA-A*0201-Patienten durch Färbung mit einem vollständig humanen IgG1-mAb (ESK1) mit hoher Affinität nachgewiesen, der für RMFPNAPYL/HLA-A* spezifisch ist. 0201-Komplex auf maligne Plasmazellen. WT1 dient auch als Ziel für Antigen-spezifische, direkt immunisierende immuntherapeutische Ansätze, wie beispielsweise Peptid-Impfstoffe (in diesem Fall Galinpepimut-S), bei Patienten mit multiplem Myelom. Patienten mit persistierender Plasmazellleukämie nach CD34+-selektierten Allotransplantaten, die mit adoptivem Transfer von Spender-abgeleiteten WT1-spezifischen zytotoxischen T-Zellen behandelt wurden, können einen lang anhaltenden vollständigen Remissionsstatus (CR) erreichen, was das therapeutische Potenzial von aktivierten T-Zellen besonders unterstreicht gegen WT1-Peptide immunisiert. Das Obige liefert die theoretische Grundlage für die Möglichkeit einer erfolgreichen Immunisierung nach Exposition gegenüber einem WT1-spezifischen Impfstoff (wie Galinpepimut-S), wodurch WT1-sensibilisierte T-Lymphozyten (sowohl CD8+ als auch CD4+) von geimpften MM gegen Antigen gerichtet werden könnten ( WT1), das auf malignen Plasmazellen exprimiert wird.

Galinpepimut-S (GPS) - Hauptmerkmale:

- GPS ist ein tetravalenter Peptidimpfstoff, der aus einer gleichgewichtigen Mischung von 4 von WT1 abgeleiteten Peptiden besteht, die ausgewählt wurden, um die Antigenität zu stärken, aber auch die Immunogenität über ein breites Spektrum von HLA-Subtypen zu erweitern und sowohl CD8+ (MHC Klasse I) zu stimulieren - und CD4+ (MHC Klasse II)-abhängige Reaktionen. Bemerkenswert ist, dass 2 der 4 Peptide heteroklitisch sind, d. h. tragen durch Design eingeführte Missense-Mutationen, um die Tolerogenität zu verringern (da diese modifizierten Peptide vom Immunsystem des geimpften Wirts nicht mehr als „eigene“ Einheiten identifiziert werden. GPS enthält ein heteroklitisches Peptid (WT1-A1) zur Stimulierung von CD8+-Reaktionen, zwei längere native Peptide (427 lang und 331 lang) zur Stimulierung von CD4+-Reaktionen und ein längeres heteroklitisches Peptid (122A1 lang), das sowohl CD8+- als auch CD4+-Zellen stimulieren kann ( wobei die CD8-aktivierende kürzere Sequenz/der kürzere Locus mit der längeren CD4-aktivierenden Sequenz „begraben“ ist). Galinpepimut-S wird immer in Emulsion mit dem immunologischen Adjuvans Montanide™ gemischt und nach der Vorstimulation des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF; Sargramostin; Leukine®) verabreicht.

Mutmaßlicher Wirkmechanismus (MOA) von Galinpepimut-S bei MM:

- Galinpepimut-S (GPS) ist ein Peptid-Immunogen vom Impfstofftyp, das im behandelten Wirt eine WT1-spezifische Antigenität und schließlich eine systemische Immunogenität gegen WT1-exprimierende Ablagerungen von Krebszellen induzieren kann. Die obigen Grundsätze gelten für MM-Patienten, die mit diesem Immuntherapeutikum behandelt werden. Es ist sehr wahrscheinlich, dass die Antigen-präsentierenden Zellen (APC)-CD8-CD4-Kreuzaktivierungsschaltkreise bei Patienten, die Galinpepimut-S erhalten, deutlich verstärkt werden, was zu einer spezifischen und direkten Immunisierung gegen WT1 und schließlich zur Abtötung von WT1-exprimierenden malignen Plasmazellen durch Aktivierung führt Immunozyten (hauptsächlich Lymphozyten und natürliche Killerzellen [NK]). Dieses MOA stellt ein plausibles Modell für die immunbiologische Grundlage der beobachteten klinischen Aktivität von Galinpepimut-S gegen verschiedene bisher getestete Tumortypen (außer MM) dar und ist bereit, auch bei MM anwendbar zu sein.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

22

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Symptomatisches multiples Myelom, ISS-Stadium 1-3 mit bestätigter Diagnose eines multiplen Myeloms bei MSKCC
  • Die Patienten müssen nach institutionellen Standardkriterien für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sein
  • Die Patienten müssen eine dokumentierte WT1-positive Erkrankung haben. Für die Zwecke dieser Studie ist dies definiert als das nachweisbare Vorhandensein von WT1-Expression durch Immunhistochemie oder durch WT1-Transkript über RT-PCR auf einem Knochenmark oder einer anderen Plasmazell-bezogenen Biopsieprobe vor einer autologen Stammzelltransplantation. Knochenmark- oder andere Biopsieproben aus dem Zeitpunkt der Diagnose von Patienten, die bei MSKCC oder außerhalb des Krankenhauses diagnostiziert wurden, können zur Beurteilung der WT1-Expression durch IHC angefordert werden
  • Alter > oder = bis 18 Jahre
  • Karnofsky-Leistungsstatus > oder = bis 50 %
  • Hämatologische Parameter:
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > oder = bis 1.000/μl
  • Blutplättchen > 50.000/μl
  • Biochemische Parameter:
  • Gesamtbilirubin < als oder = bis 2,0 mg/dl
  • AST und ALT < als oder = bis 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Kreatinin < als oder = bis 2,0 mg/dl

Ausschlusskriterien:

  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Patienten mit aktiver Infektion, die systemische Antibiotika benötigen
  • Patienten, die systemische Kortikosteroide einnehmen
  • Patienten mit schwerer instabiler medizinischer Erkrankung
  • Gleichzeitige bösartige Erkrankungen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Impfung
Galinpepimut-S (GPS)-Inokulationen werden 12-22 d nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) begonnen. GPS (1,0 ml Emulsion) wird s.c. in den Wochen 0, 2, 4, 6, 8 und 10 (d. h. x 6). Injektionsstellen werden mit Sargramostim (GM-CSF; 70 μg) s.c. vorstimuliert. an d –2 (± 1 d) & d 0 jeder GPS-Impfung. Hinweis: Während jeder GPS-Inokulation werden Sargramostim und GPS an derselben anatomischen Stelle verabreicht. Die Subjekte werden für >/= 30 Minuten nach der Impfung beobachtet. Patienten ohne Krankheitsverlauf, die klinisch stabil sind (keine aktive Infektion mit Fieber und keine kardiovaskulären/respiratorischen Beeinträchtigungen) können bis zu 6 weitere Impfungen pro Monat erhalten. Die Anwendung einer Post-ASCT-Erhaltungstherapie mit entweder Lenalidomid oder Bortezomib ist ab >/= 3 Monaten nach ASCT erlaubt.
Biologisch: WT1-Analog-Peptid-Impfstoff
Herstellung einer Suspension eines flüssigen Impfstoffpräparats (100 mcg jedes Peptids x 4 WT1-Peptide innerhalb der GPS-Mischung; Gesamtgewicht: 400 mcg) 1:1 v/v mit Montanide (Öldepot-Emulgator) auf ein Gesamtvolumen von ~ 1 ml, das dann s.c. injiziert wird. zum Patienten. GPS wird subkutan mit Montanide als Adjuvans verabreicht, wobei die erste Dosis innerhalb von 22 Tagen nach ASCT mit Melphalan-Konditionierung (200 mg/m²) und danach zweiwöchentlich verabreicht wird, für insgesamt 6 Anfangsdosen. Anschließend erhielten die Patienten weiterhin alle 4 Wochen Auffrischungs-GPS-Verabreichungen für einen zusätzlichen Satz von 6 Dosen, vorausgesetzt, sie bleiben gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMW) Non-Progressors und sind auch klinisch stabil.
Andere Namen:
  • Galinpepimut-S (GPS)
Biologisch: Sargramostim (GM-CSF)
Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF; Leukine®) wird s.c. verabreicht. bei einer Dosis von 70 μg am Tag –2 und Tag 0 jeder GPS-Verabreichung.
Andere Namen:
  • GM-CSF
  • Leukine®
Arzneimittel: Lenalidomid
IMiD (Lenalidomid; 10 mg p.o. täglich) ODER – bei ausgewählten Patienten – Proteasom-Inhibitor (Bortezomib; 1,3 mg/m² s.c. alle 2 Wochen) Wartung beginnend 3 Monate nach der Auto-SCT.
Andere Namen:
  • Revlimid®

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Antigen-spezifische T-Zell-Immunantwort (IR) - früh
Zeitfenster: 12 Wochen nach dem anfänglichen GPS-Impfstoff (Ende der ersten Serie [GPS x 6 Verabreichungen])
Das Ausmaß der Induktion von T-Zell-Immunantworten (CD4+ und CD8+) gegen WT1-Peptide in der Galinpepimut-S-Impfstoffmischung – im Vergleich zum Ausgangswert (t = 0; vor der Impfstoffverabreichung) – wird durch einen intrazellulären Interferon-γ-Produktionsassay gemessen und MHC-Tetramer-Analysen – letzteres, falls für den HLA-Typ des Patienten verfügbar.
12 Wochen nach dem anfänglichen GPS-Impfstoff (Ende der ersten Serie [GPS x 6 Verabreichungen])
Antigen-spezifische T-Zell-Immunantwort (IR) - spät
Zeitfenster: 38 Wochen nach der ersten GPS-Impfung (Ende der Auffrischimpfung [GPS x 12 Verabreichungen])
Das Ausmaß der Induktion von T-Zell-Immunantworten (CD4+ und CD8+) gegen WT1-Peptide in der Galinpepimut-S-Impfstoffmischung – im Vergleich zum Ausgangswert (t = 0; vor der Impfstoffverabreichung) – wird durch einen intrazellulären Interferon-γ-Produktionsassay gemessen und MHC-Tetramer-Analysen – letzteres, falls für den HLA-Typ des Patienten verfügbar.
38 Wochen nach der ersten GPS-Impfung (Ende der Auffrischimpfung [GPS x 12 Verabreichungen])

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 2 Jahre
Vom Zeitpunkt der Registrierung bis zum Zeitpunkt der dokumentierten Myelomprogression (wie durch die Konsenskriterien der International Myeloma Working Group [IMW] definiert; Kumar S et al. Lancet Oncol. 2016) oder den Tod des Subjekts.
2 Jahre
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 2 Jahre
Vom Zeitpunkt der Registrierung bis zum Zeitpunkt des Todes des Subjekts.
2 Jahre
Toxizitätsprofil
Zeitfenster: 2 Jahre
Die Toxizität wird gemäß den Common Toxicity Criteria, Version 4.0 (CTCAE 4.0) eingestuft. Die einzigen Toxizitäten, die außerhalb der gemeldeten SAE erfasst werden, sind alle Toxizitäten der Grade 1–5, die als definitiv, wahrscheinlich oder möglicherweise mit dem Teil der Studie zusammenhängend gelten. relevant für die aktive Verabreichung von Galinpepimut-S.
2 Jahre
Quantifizierung des WT1-Expressionsniveaus
Zeitfenster: 2 Jahre
Die Proteinexpressionsanalyse für WT-Antigene wird durch Immunhistochemie (IHC) wie folgt durchgeführt: Monoklonale Antikörper gegen CD138/Syndecan, koexprimieren WT1, wenn WT1 mAB 6F-H2 gefärbt wird, werden vom studienspezifischen Forschungslabor auf MSKCC S-631 eingesetzt.
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sellas Life Sciences Group

Ermittler

  • Studienleiter: Guenther Koehne, MD, PhD, Miami Cancer Institute (Baptist Health South Florida) - formerly at MSKCC
  • Hauptermittler: David J Chung, MD, PhD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

  • Koehne G, Devlin S, Korde N, Mailankody S, Landau H, Hassoun H, Lesokhin A, Lendvai N, Chung D, Sarlis N, Giralt S, Landgren O. Galinpepimut-S, a WT1-Targeting Immuno-Oncology Treatment, Induces Specific, Robust and Durable Immune Responses (IRs) in Patients (Pts) with High-Risk (HR) Multiple Myeloma (MM). Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 17: S343-S344, 2017

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. April 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2018

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. August 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

2. April 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. April 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

9. April 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Januar 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. Januar 2020

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 12-288

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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