WT1 analog peptidvaksine hos pasienter med myelomatose etter autolog stamcelletransplantasjon

Nøkkelegenskaper:

– Dette er en fase 1/2 klinisk studie utført på pasienter med nylig diagnostisert høyrisiko multippelt myelom for å undersøke effekten av GPS-immunterapi på kliniske og immunbiologiske indekser. Studien har tittelen "A Pilot Trial of a WT1 Analog Peptide Vaccine (Galinpepimut-S) in Patients With Multiple Myeloma Following Autologous Stem Cell Transplantation" og er utformet som en enarms, enkelt-institusjon, åpen studie.

Begrunnelse:

- Overekspresjon av WT1 i multippelt myelom (MM)-celler er påvist ved immuncytokjemi (IHC) og hos HLA-A*0201-pasienter ved farging med en høyaffinitet, fullt humant IgG1 mAb (ESK1) spesifikt for RMFPNAPYL/HLA-A* 0201 kompleks på ondartede plasmaceller. WT1 fungerer også som et mål for antigenspesifikke direkte immuniserende immunterapeutiske tilnærminger, slik som peptidvaksiner (i dette tilfellet galinpepimut-S), hos pasienter med myelomatose. Pasienter med vedvarende plasmacelleleukemi etter CD34+-selekterte allografter behandlet med adoptiv overføring av donor-avledede WT1-spesifikke cytotoksiske T-celler er i stand til å oppnå langvarig fullstendig remisjon (CR) status, og understreker dermed det terapeutiske potensialet til aktiverte T-celler spesifikt immunisert mot WT1-peptider. Ovennevnte gir det teoretiske grunnlaget for muligheten for vellykket immunisering etter eksponering for en WT1-spesifikk vaksine (som galinpepimut-S), hvorved WT1-sensibiliserte T-lymfocytter (både CD8+ og CD4+) fra vaksinert MM kan rettes mot antigen ( WT1) uttrykt på ondartede plasmaceller.

Galinpepimut-S (GPS) - Nøkkelfunksjoner:

- GPS er en tetravalent peptidvaksine, bestående av en likevektsblanding av 4 WT1-avledede peptider som er valgt for å styrke antigenisiteten, men også utvide immunogenisiteten over et bredt spekter av HLA-subtyper, og kan stimulere både CD8+ (MHC klasse I) - og CD4+ (MHC klasse II)-avhengige responser. Det er verdt å merke seg at 2 av de 4 peptidene er heteroklitiske, dvs. de har introduserte missense-mutasjoner ved design, for å redusere tolerogenisitet (da disse modifiserte peptidene ikke lenger identifiseres som "selv"-enheter av den vaksinerte vertens immunsystem. GPS inneholder ett heteroklitisk peptid (WT1-A1) for å stimulere CD8+-responser, to lengre native peptider (427 lange og 331 lange) for å stimulere CD4+-responser og ett lengre heteroklitisk peptid (122A1 langt) som er i stand til å stimulere både CD8+- og CD4+-celler ( med den CD8-aktiverende kortere sekvensen/lokuset "begravd" med den lengre CD4-aktiverende). Galinpepimut-S blandes alltid i emulsjon med den immunologiske adjuvansen Montanide™ og administreres etter granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF; sargramostine; Leukine®) pre-stimulering.

Putativ virkningsmekanisme (MOA) av galinpepimut-S i MM:

- Galinpepimut-S (GPS) er et peptidimmunogen av vaksinetypen, i stand til å indusere i den behandlede verten WT1-spesifikk antigenisitet og eventuell systemisk immunogenisitet mot WT1-uttrykkende avleiringer av kreftceller. Prinsippene ovenfor gjelder for MM-pasienter som behandles med dette immunterapeutiske stoffet. Det er svært sannsynlig at de antigenpresenterende celle (APC)-CD8-CD4 kryssaktiverende kretsene er markert forsterket hos individer som mottar galinpepimut-S, noe som fører til spesifikk og direkte immunisering mot WT1 og til slutt dreping av WT1-uttrykkende ondartede plasmaceller via aktiverte immunocytter (hovedsakelig lymfocytter og naturlige drepeceller [NK]). Denne MOA representerer en plausibel modell for det immunbiologiske grunnlaget for den observerte kliniske aktiviteten til galinpepimut-S mot forskjellige tumortyper (annet enn MM) testet til dags dato, og er klar til å være anvendelig i MM også.