WT1 analóg peptid vakcina myeloma multiplexben szenvedő betegeknél autológ őssejt-transzplantációt követően
A WT1 analóg peptid vakcina kísérleti kísérlete myeloma multiplexben szenvedő betegeknél autológ őssejt-transzplantációt követően
Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja, hogy a vizsgáló képes-e segíteni az immunrendszert a mielóma elleni küzdelemben a Wilms Tumor 1 (WT1) fehérje, a galinpepimut-S (vagy GPS) peptid vakcina (immunterápiás szer) alkalmazásával/beadásával. , röviden). Mivel a rákot a páciens saját teste állítja elő, az immunrendszer nem ismeri fel könnyen a rákos sejteket, és nem veszi fel a harcot velük. Az immunrendszert ehhez "ki kell képezni"; az utóbbi célt a célantigén, jelen esetben a WT1 kiválasztott fragmenseiből álló vakcina alkalmazásával érik el.
Ezt a betegséget azért választották ki ebbe a vizsgálatba, mert a WT1 fehérje gyakran jelen van a mielóma sejtekben. A WT1 egy gén, amely részt vesz a vesék és más szervek normális fejlődésében. Amikor a WT1 gén abnormálissá válik, a rák kialakulásában részt vevő fehérjéket képes előállítani, azaz elsajátíthatja az igazi "onkogén" tulajdonságait. Ez a vizsgálat azt fogja meghatározni, hogy a (rosszindulatú plazmacitákban jelenlévő) WT1 antigén elleni vakcina képes-e biztonságos immunválaszt kiváltani, de képes megakadályozni a mielóma kiújulását vagy előrehaladását.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Főbb jellemzők:
- Ez egy 1/2 fázisú klinikai vizsgálat, amelyet újonnan diagnosztizált, magas kockázatú myeloma multiplexben szenvedő betegeken végeztek, hogy megvizsgálják a GPS immunterápia hatását a klinikai és immunbiológiai mutatókra. A tanulmány „A WT1 analóg peptid vakcina (Galinpepimut-S) kísérleti kísérlete myeloma multiplexben szenvedő betegeknél autológ őssejt-transzplantációt követően” címet viseli, és egykarú, egy intézményben végzett, nyílt vizsgálatként készült.
Indoklás:
- A WT1 túlzott expresszióját myeloma multiplex (MM) sejtekben immuncitokémia (IHC) és HLA-A*0201 betegeknél az RMFPNAPYL/HLA-A*-ra specifikus, nagy affinitású, teljesen humán IgG1 mAb-vel (ESK1) történő festéssel igazolták. 0201 komplex a rosszindulatú plazmasejteken. A WT1 célpontként is szolgál antigén-specifikus, közvetlenül immunizáló immunterápiás megközelítésekhez, például peptid vakcinákhoz (jelen esetben galinpepimut-S) myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A donor eredetű WT1-specifikus citotoxikus T-sejtek adoptív transzferrel kezelt, CD34+-szelektált allograftokat követő perzisztáló plazmasejtes leukémiában szenvedő betegek képesek hosszan tartó teljes remisszió (CR) státusz elérésére, ezzel is hangsúlyozva az aktivált T-sejtek terápiás potenciálját. WT1 peptidek ellen immunizálva. A fentiek elméleti alapot adnak a sikeres immunizálás lehetőségéhez egy WT1-specifikus vakcinával (például galinpepimut-S) való expozíció után, ami által a WT1-re érzékenyített T-limfociták (CD8+ és CD4+ egyaránt) a beoltott MM-ből az antigénre irányíthatók. WT1) malignus plazmasejteken expresszálódnak.
Galinpepimut-S (GPS) - Főbb jellemzők:
- A GPS egy négyértékű peptid vakcina, amely 4 WT1-eredetű peptid ekvivalens tömegű keverékéből áll, amelyeket úgy választottak ki, hogy erősítsék az antigenitást, de egyúttal kiszélesítsék az immunogenitást a HLA altípusok széles skáláján, és képesek mindkét CD8+ (MHC I. osztály) stimulálására. - és CD4+ (MHC II. osztály)-függő válaszok. Megjegyzendő, hogy a 4 peptid közül 2 heteroklitikus, azaz a tervezés során bevezetett missense mutációkat hordoz a tolerogenitás csökkentése érdekében (mivel ezeket a módosított peptideket a beoltott gazdaszervezet immunrendszere már nem azonosítja „saját” egységként). A GPS egy heteroklitikus peptidet (WT1-A1) tartalmaz a CD8+ válaszok stimulálására, két hosszabb natív peptidet (427 hosszú és 331 hosszú) a CD4+ válaszok stimulálására és egy hosszabb heteroklitikus peptidet (122A1 hosszú), amely képes mind a CD8+, mind a CD4+ sejteket stimulálni. a CD8-aktiváló rövidebb szekvenciával/lókuszsal „eltemetve” a hosszabb CD4-aktiválóval). A Galinpepimut-S-t mindig emulzióban keverik össze a Montanide™ immunológiai adjuvánssal, és granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor (GM-CSF; sargramostin; Leukine®) előstimuláció után adják be.
A galinpepimut-S feltételezett hatásmechanizmusa (MOA) MM-ben:
- A Galinpepimut-S (GPS) egy vakcina típusú peptid immunogén, amely a kezelt gazdaszervezetben WT1-specifikus antigenitást és esetleges szisztémás immunogenitást képes indukálni a WT1-et expresszáló rákos sejtek lerakódásai ellen. A fenti elvek érvényesek az ezzel az immunterápiával kezelt MM-betegekre. Nagyon valószínű, hogy az antigénprezentáló sejt (APC)-CD8-CD4 keresztaktiváló áramkörök jelentősen felerősödnek a galinpepimut-S-t kapó alanyokban, ami specifikus és közvetlen WT1 elleni immunizáláshoz, valamint a WT1-et expresszáló rosszindulatú plazmasejtek aktivált sejten keresztüli elpusztításához vezet. immunociták (főleg limfociták és természetes gyilkos [NK] sejtek). Ez a MOA egy elfogadható modell a galinpepimut-S megfigyelt klinikai aktivitásának immunbiológiai alapjaira vonatkozóan a különböző daganattípusok (az MM kivételével) ellen, amelyet eddig teszteltek, és alkalmas arra, hogy MM-ben is alkalmazható legyen.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- Nem alkalmazható
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
New York
-
New York, New York, Egyesült Államok, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Tünetekkel járó myeloma multiplex, ISS 1-3 stádium, myeloma multiplex megerősített diagnózisával az MSKCC-ben
- A betegeknek alkalmasnak kell lenniük autológ őssejt-transzplantációra a szokásos intézményi kritériumok szerint
- A betegeknek dokumentált WT1-pozitív betegséggel kell rendelkezniük. Ebben a vizsgálatban ez a WT1 expresszió immunhisztokémiával vagy RT-PCR-rel végzett WT1 transzkriptum általi kimutatható jelenléteként definiálható csontvelőben vagy más plazmasejttel kapcsolatos biopsziás mintán az autológ őssejt-transzplantáció előtt. Az MSKCC-ben vagy kórházon kívül diagnosztizált betegektől csontvelő vagy más biopsziás minta kérhető a WT1 expressziójának IHC általi értékeléséhez.
- Életkor > vagy = 18 év
- Karnofsky teljesítményállapot > vagy = 50%-ra
- Hematológiai paraméterek:
- Abszolút neutrofilszám (ANC) > vagy = 1000/μl
- Vérlemezkék > 50 000/μl
- Biokémiai paraméterek:
- Összes bilirubin < vagy = 2,0 mg/dl
- AST és ALT < vagy = a normál felső határának (ULN) 2,5-szerese
- Kreatinin < vagy = 2,0 mg/dl
Kizárási kritériumok:
- Terhes vagy szoptató nők
- Aktív fertőzésben szenvedő betegek, akik szisztémás antimikrobiális szereket igényelnek
- Szisztémás kortikoszteroidokat szedő betegek
- Súlyos instabil egészségügyi betegségben szenvedő betegek
- Egyidejű rosszindulatú daganatok
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: vakcina
A Galinpepimut-S (GPS) oltást 12-22 nappal az autológ őssejt-transzplantációt (ASCT) követően kezdik meg.
A GPS-t (1,0 ml emulzió) szubkután adjuk. a 0., 2., 4., 6., 8. és 10. héten (azaz x 6).
Az injekció beadásának helyeit előstimuláljuk Sargramostimmal (GM-CSF; 70 μg) s.c. minden GPS-oltás d -2 (± 1 d ) és d 0 napján.
Megjegyzés: minden GPS-oltás során a Sargramostim-et és a GPS-t ugyanarra az anatómiai helyre adják be.
Az alanyokat az oltás után >/= 30 percig megfigyeljük.
A klinikailag stabil, nem előrehaladó alanyok (nincs aktív lázzal járó fertőzés és nincs szív- és érrendszeri/légzési kompromittáció) 6 hónaponként további 6 oltást kaphatnak.
Az ASCT utáni fenntartó terápia lenalidomiddal vagy bortezomibbal az ASCT után >/= 3 hónappal kezdődően megengedett.
|
Folyékony vakcina gyógyszerkészítmény szuszpenzió készítése (100 mcg minden peptidből x 4 WT1 peptid a GPS-keverékben; össztömeg: 400 mcg) 1:1 térfogatarányban Montaniddal (olajraktár emulgeálószer) kb. 1 ml-t, amelyet azután s.c. a betegnek.
A GPS-t szubkután adják be Montanide adjuvánssal, az első adag az ASCT-t követő 22 napon belül melfalán kondicionálással (200 mg/nm), majd ezt követően kéthetente, összesen 6 kezdő adaggal.
Ezt követően a betegek továbbra is 4 hetente kaptak emlékeztető GPS-kezelést, további 6 adaggal, feltételezve, hogy a Nemzetközi Mielóma Munkacsoport (IMW) kritériumai szerint nem haladnak előre, és klinikailag is stabilak.
Más nevek:
A granulocita-makrofág telep-stimuláló faktort (GM-CSF; Leukine®) s.c. 70 μg dózisban minden GPS beadás -2. és 0. napján.
Más nevek:
IMiD (lenalidomid; 10 mg p.o. naponta) VAGY - kiválasztott betegeknél - proteaszóma inhibitor (bortezomib; 1,3 mg/nm. s.c.)
2 hetente) karbantartás az automatikus SCT után 3 hónappal.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Antigén-specifikus T-sejtes immunválasz (IR) - korai
Időkeret: 12 héttel az első GPS-oltás után (az első sorozat vége [GPS x 6 beadás])
|
A T-sejtes (CD4+ és CD8+) immunválaszok WT1 peptidekkel szembeni indukciójának szintjét a galinpepimut-S vakcina keveréken belül - az alapértékhez viszonyítva (t=0; vakcina beadása előtt) - intracelluláris interferon-y termelési teszttel mérjük. és MHC tetramer elemzések – ez utóbbi, ha elérhető a páciens HLA-típusához.
|
12 héttel az első GPS-oltás után (az első sorozat vége [GPS x 6 beadás])
|
|
Antigén-specifikus T-sejtes immunválasz (IR) - késői
Időkeret: 38 héttel az első GPS-oltás után (az emlékeztető sorozat vége [GPS x 12 beadás])
|
A T-sejtes (CD4+ és CD8+) immunválaszok WT1 peptidekkel szembeni indukciójának szintjét a galinpepimut-S vakcina keverékben - az alapvonalhoz képest (t=0; vakcina beadása előtt) - intracelluláris interferon-y termelési teszttel mérjük. és MHC tetramer elemzések – ez utóbbi, ha elérhető a páciens HLA-típusához.
|
38 héttel az első GPS-oltás után (az emlékeztető sorozat vége [GPS x 12 beadás])
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: 2 év
|
A regisztráció időpontjától a mielóma dokumentált progressziójáig (a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport [IMW] konszenzuskritériumai szerint; Kumar S et al.
Lancet Oncol.
2016) vagy alany halál.
|
2 év
|
|
Teljes túlélés (OS)
Időkeret: 2 év
|
A regisztráció időpontjától az alany haláláig.
|
2 év
|
|
Toxicitási profil
Időkeret: 2 év
|
A toxicitást a Common Toxicity Criteria 4.0-s verziója (CTCAE 4.0) szerint osztályozzák. A jelentett SAE-n kívül csak az összes 1-5. fokozatú toxicitást észlelik, amelyet határozottan, valószínűleg vagy esetleg a vizsgálat egy részéhez kapcsolódónak ítélnek.
a galinpepimut-S aktív beadása szempontjából.
|
2 év
|
|
WT1 expressziós szint kvantifikálása
Időkeret: 2 év
|
A WT antigének fehérje expressziós analízisét immunhisztokémiai (IHC) módszerrel végzik el az alábbiak szerint: A CD138/Syndecan elleni monoklonális antitestek, amelyek a WT1 mAB 6F-H2 festésekor együtt expresszálják a WT1-et, az MSKCC S-631 vizsgálati laboratóriuma fogja alkalmazni.
|
2 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Guenther Koehne, MD, PhD, Miami Cancer Institute (Baptist Health South Florida) - formerly at MSKCC
- Kutatásvezető: David J Chung, MD, PhD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Koehne G, Devlin S, Korde N, Mailankody S, Landau H, Hassoun H, Lesokhin A, Lendvai N, Chung D, Sarlis N, Giralt S, Landgren O. Galinpepimut-S, a WT1-Targeting Immuno-Oncology Treatment, Induces Specific, Robust and Durable Immune Responses (IRs) in Patients (Pts) with High-Risk (HR) Multiple Myeloma (MM). Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 17: S343-S344, 2017
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
- Lenalidomid
- Immunválasz
- Fenntartó terápia
- Wilms-daganat 1
- GPS
- Immun-onkológia
- Többértékű
- A visszaesés megelőzése
- WT1 analóg peptid vakcina
- 12-288
- Galinpepimut-S
- Autológ őssejt-transzplantáció (ASCT)
- A progresszió megelőzése
- Immunterápiás szer
- Közvetlen védőoltás
- Heteroklitikus
- ASCT utáni karbantartás
- Magas kockázatú citogenetika
További vonatkozó MeSH feltételek
- Patológiás folyamatok
- Szív-és érrendszeri betegségek
- Érrendszeri betegségek
- Immunrendszeri betegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Limfoproliferatív rendellenességek
- Immunproliferatív rendellenességek
- Hematológiai betegségek
- Hemorrhagiás rendellenességek
- Hemostatikus rendellenességek
- Paraproteinémiák
- Vérfehérje rendellenességek
- Neoplasztikus folyamatok
- Myeloma multiplex
- Neoplazmák, plazmasejt
- Neoplazma, maradék
- A gyógyszerek élettani hatásai
- Antineoplasztikus szerek
- Immunológiai tényezők
- Angiogenezis gátlók
- Angiogenezist moduláló szerek
- Növekedést elősegítő anyagok
- Növekedésgátlók
- Lenalidomid
- Sargramostim
- Molgramostim
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 12-288
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .