Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Szczepionka z analogowym peptydem WT1 u pacjentów ze szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych

6 stycznia 2020 zaktualizowane przez: Sellas Life Sciences Group

Pilotażowe badanie szczepionki zawierającej analog peptydu WT1 u pacjentów ze szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych

Celem tego badania jest sprawdzenie, czy badacz może pomóc układowi odpornościowemu zwalczać szpiczaka poprzez zastosowanie/podawanie szczepionki peptydowej (środka immunoterapeutycznego) skierowanej przeciwko białku Wilmsa Tumor 1 (WT1) o nazwie galinpepimut-S (lub GPS , w skrócie). Ponieważ rak jest wytwarzany przez własne ciało pacjenta, układ odpornościowy nie jest łatwy do rozpoznania i zwalczania komórek rakowych. Aby to zrobić, należy „przeszkolić” układ odpornościowy; ten ostatni cel osiąga się przez zastosowanie szczepionki składającej się z wybranych fragmentów docelowego antygenu, w tym przypadku WT1.

Ta choroba została wybrana do tego badania, ponieważ białko WT1 jest często obecne w komórkach szpiczaka. WT1 to gen zaangażowany w prawidłowy rozwój nerek i innych narządów. Kiedy gen WT1 staje się nieprawidłowy, może sprawić, że białka zaangażowane w rozwój raka, czyli mogą nabrać właściwości prawdziwego „onkogenu”. Badanie to określi, czy szczepionka przeciwko antygenowi WT1 (obecnemu w złośliwych plazmocytach) może wywołać odpowiedź immunologiczną, która jest bezpieczna, ale także zdolna do powstrzymania nawrotu lub progresji szpiczaka.

Przegląd badań

Status

Nieznany

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Kluczowe cechy:

- Jest to badanie kliniczne fazy 1/2 przeprowadzone u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim wysokiego ryzyka w celu zbadania wpływu immunoterapii GPS na wskaźniki kliniczne i immunobiologiczne. Badanie nosi tytuł „Próba pilotażowa szczepionki peptydowej analogowej WT1 (Galinpepimut-S) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych” i jest zaprojektowane jako otwarte badanie z jedną grupą kontrolną, prowadzone w jednej instytucji.

Racjonalne uzasadnienie:

- Nadekspresję WT1 w komórkach szpiczaka mnogiego (MM) wykazano metodą immunocytochemiczną (IHC) oraz u pacjentów z HLA-A*0201 poprzez barwienie w pełni ludzką IgG1 mAb (ESK1) o wysokim powinowactwie, specyficzną dla RMFPNAPYL/HLA-A* 0201 na złośliwych komórkach plazmatycznych. WT1 służy również jako cel dla swoistych dla antygenu metod immunoterapeutycznych bezpośrednio immunizujących, takich jak szczepionki peptydowe (w tym przypadku galinpepimut-S) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z przetrwałą białaczką plazmocytową po alloprzeszczepach wyselekcjonowanych przez CD34+ leczonych adopcyjnym przeniesieniem cytotoksycznych komórek T specyficznych dla WT1 pochodzących od dawcy są zdolni do osiągnięcia stanu długotrwałej pełnej remisji (CR), co podkreśla potencjał terapeutyczny aktywowanych komórek T specyficznie immunizowane przeciwko peptydom WT1. Powyższe stanowi teoretyczną podstawę dla możliwości skutecznej immunizacji po ekspozycji na szczepionkę specyficzną dla WT1 (taką jak galinpepimut-S), dzięki której limfocyty T uczulone na WT1 (zarówno CD8+, jak i CD4+) ze szczepionego MM mogłyby zostać skierowane na antygen ( WT1) wyrażane na złośliwych komórkach plazmatycznych.

Galinpepimut-S (GPS) - Kluczowe cechy:

- GPS to czterowartościowa szczepionka peptydowa, składająca się z równowagowej mieszaniny 4 peptydów pochodzących z WT1, które zostały wybrane w celu wzmocnienia antygenowości, ale także poszerzenia immunogenności w szerokim zakresie podtypów HLA, będąc w stanie stymulować zarówno CD8+ (MHC klasy I) - i odpowiedzi zależne od CD4+ (MHC klasy II). Warto zauważyć, że 2 z 4 peptydów są heteroklityczne, tj. niosą celowo wprowadzone mutacje zmiany sensu, w celu zmniejszenia tolerancji (ponieważ te zmodyfikowane peptydy nie są już identyfikowane jako „własne” ugrupowania przez układ odpornościowy szczepionego gospodarza. GPS zawiera jeden peptyd heteroklityczny (WT1-A1) do stymulacji odpowiedzi CD8+, dwa dłuższe natywne peptydy (o długości 427 i 331) do stymulacji odpowiedzi CD4+ oraz jeden dłuższy peptyd heteroklityczny (o długości 122A1), który jest zdolny do stymulacji zarówno komórek CD8+, jak i CD4+ ( z krótszą sekwencją/locus aktywującą CD8 „zakopaną” z dłuższą sekwencją aktywującą CD4). Galinpepimut-S jest zawsze mieszany w emulsji z adiuwantem immunologicznym Montanide™ i podawany po wstępnej stymulacji czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF; sargramostyna; Leukine®).

Domniemany mechanizm działania (MOA) galinpepimutu-S w MM:

- Galinpepimut-S (GPS) jest immunogenem peptydowym typu szczepionki, zdolnym do indukowania u leczonego gospodarza antygenowości swoistej względem WT1 i ewentualnej ogólnoustrojowej immunogenności przeciwko złogom komórek nowotworowych wykazujących ekspresję WT1. Powyższe zasady mają zastosowanie u chorych na szpiczaka mnogiego leczonych tym immunoterapeutykiem. Jest bardzo prawdopodobne, że obwody aktywujące krzyżowo komórki prezentujące antygen (APC)-CD8-CD4 są znacznie wzmocnione u osobników otrzymujących galinpepimut-S, co prowadzi do swoistej i bezpośredniej immunizacji przeciwko WT1 i ostatecznego zabicia złośliwych komórek plazmatycznych wykazujących ekspresję WT1 poprzez aktywowane immunocyty (głównie limfocyty i komórki NK). Ten MOA stanowi wiarygodny model immunobiologicznych podstaw obserwowanej aktywności klinicznej galinpepimutu-S wobec różnych typów nowotworów (innych niż MM) testowanych do tej pory i ma zastosowanie również w MM.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

22

Faza

  • Nie dotyczy

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • New York
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Objawowy szpiczak mnogi, stopień 1-3 wg ISS z potwierdzonym rozpoznaniem szpiczaka mnogiego w MSKCC
  • Pacjenci muszą kwalifikować się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych według standardowych kryteriów instytucjonalnych
  • Pacjenci muszą mieć udokumentowaną chorobę WT1 dodatnią. Na potrzeby tego badania jest to zdefiniowane jako wykrywalna obecność ekspresji WT1 za pomocą immunohistochemii lub transkryptu WT1 za pomocą RT-PCR na próbce biopsyjnej szpiku kostnego lub innej próbki biopsyjnej związanej z komórkami plazmatycznymi przed autologicznym przeszczepem komórek macierzystych. Można poprosić o szpik kostny lub inną biopsję pobraną od pacjentów zdiagnozowanych w MSKCC lub poza szpitalem w celu oceny ekspresji WT1 przez IHC
  • Wiek > lub = do 18 lat
  • Status wydajności Karnofsky'ego > lub = do 50%
  • Parametry hematologiczne:
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > lub = do 1000/μl
  • Płytki > 50 000/μl
  • Parametry biochemiczne:
  • Bilirubina całkowita < lub = do 2,0 mg/dl
  • AspAT i AlAT < niż lub = do 2,5 x górna granica normy (GGN)
  • Kreatynina < niż lub = do 2,0 mg/dl

Kryteria wyłączenia:

  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
  • Pacjenci z czynnym zakażeniem wymagający ogólnoustrojowych leków przeciwdrobnoustrojowych
  • Pacjenci przyjmujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy
  • Pacjenci z poważną niestabilną chorobą medyczną
  • Nowotwory współistniejące

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: szczepionka
Inokulacja Galinpepimutem-S (GPS) rozpoczyna się 12-22 dni po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ASCT). GPS (1,0 ml emulsji) podano s.c. w tygodniach 0, 2, 4, 6, 8 i 10 (tj. x 6). Miejsca wstrzyknięcia są wstępnie stymulowane Sargramostimem (GM-CSF; 70 μg) s.c. w d-2 (± 1 d) & d 0 każdej inokulacji GPS. Uwaga: podczas każdej inokulacji GPS Sargramostim i GPS są podawane w to samo miejsce anatomiczne. Osobników obserwuje się przez >/= 30 minut po szczepieniu. Pacjenci bez progresji, którzy są stabilni klinicznie (brak aktywnego zakażenia z gorączką i bez zaburzeń sercowo-naczyniowych/oddechowych) mogą otrzymać do 6 dodatkowych szczepień co miesiąc. Stosowanie terapii podtrzymującej po ASCT lenalidomidem lub bortezomibem jest dozwolone od >/= 3 miesięcy po ASCT.
Biologiczny: Szczepionka z analogowym peptydem WT1
Przygotowanie zawiesiny płynnego preparatu szczepionkowego produktu leczniczego (100 mcg każdego peptydu x 4 peptydy WT1 w mieszaninie GPS; masa całkowita: 400 mcg) 1:1 v/v z Montanide (emulgator typu depot oleju) do całkowitej objętości ~ 1 ml, który następnie wstrzykuje się s.c. do pacjenta. GPS podaje się podskórnie z adiuwantem Montanide, pierwszą dawką w ciągu 22 dni od ASCT z kondycjonowaniem melfalanem (200 mg/m2), a następnie podawaniem co dwa tygodnie, w sumie 6 dawek początkowych. Następnie pacjenci nadal otrzymywali przypominające dawki GPS co 4 tygodnie, w ramach dodatkowego zestawu 6 dawek, zakładając, że nie wykazują progresji choroby zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (ang. International Myeloma Working Group, IMW) i są stabilni klinicznie.
Inne nazwy:
  • Galinpepimut-S (GPS)
Biologiczny: Sargramostym (GM-CSF)
Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF; Leukine®) podaje się s.c. w dawce 70 μg w dniu -2 i dniu 0 każdego podania GPS.
Inne nazwy:
  • GM-CSF
  • Leukina®
Lek: lenalidomid
IMiD (lenalidomid; 10 mg p.o. dziennie) LUB - u wybranych pacjentów - inhibitor proteasomu (bortezomib; 1,3 mg/m2 s.c. co 2 tygodnie) konserwacja rozpoczynająca się 3 miesiące po automatycznym SCT.
Inne nazwy:
  • Revlimid®

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Specyficzna dla antygenu odpowiedź immunologiczna komórek T (IR) - wczesna
Ramy czasowe: 12 tygodni po pierwszej szczepionce GPS (koniec pierwszej serii [GPS x 6 podań])
Poziom indukcji odpowiedzi immunologicznej komórek T (CD4+ i CD8+) przeciwko peptydom WT1 w mieszaninie szczepionki galinpepimut-S – w porównaniu z wartością wyjściową (t=0; przed podaniem szczepionki) – będzie mierzony za pomocą wewnątrzkomórkowego testu wytwarzania interferonu-γ i analizy tetrameru MHC – te ostatnie, jeśli są dostępne dla typu HLA pacjenta.
12 tygodni po pierwszej szczepionce GPS (koniec pierwszej serii [GPS x 6 podań])
Specyficzna dla antygenu odpowiedź immunologiczna komórek T (IR) - późna
Ramy czasowe: 38 tygodni po pierwszej szczepionce GPS (koniec serii dawek przypominających [GPS x 12 podań])
Poziom indukcji odpowiedzi immunologicznej komórek T (CD4+ i CD8+) przeciwko peptydom WT1 w mieszaninie szczepionki galinpepimut-S – w porównaniu z wartością wyjściową (t=0; przed podaniem szczepionki) – będzie mierzony za pomocą wewnątrzkomórkowego testu wytwarzania interferonu-γ i analizy tetrameru MHC – te ostatnie, jeśli są dostępne dla typu HLA pacjenta.
38 tygodni po pierwszej szczepionce GPS (koniec serii dawek przypominających [GPS x 12 podań])

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: 2 lata
Od czasu rejestracji do czasu udokumentowanej progresji szpiczaka (zgodnie z kryteriami konsensusu Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka [IMW]; Kumar S i in. Lancet Onkol. 2016) lub śmierci podmiotu.
2 lata
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: 2 lata
Od momentu rejestracji do chwili śmierci podmiotu.
2 lata
Profil toksyczności
Ramy czasowe: 2 lata
Toksyczność zostanie oceniona zgodnie z Common Toxicity Criteria, wersja 4.0 (CTCAE 4.0). Jedynymi toksycznościami zarejestrowanymi poza zgłoszonymi SAE będą wszystkie toksyczności stopnia 1-5 uznane za zdecydowanie, prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z częścią badania. związane z aktywnym podawaniem galinpepimut-S.
2 lata
Kwantyfikacja poziomu ekspresji WT1
Ramy czasowe: 2 lata
Analiza ekspresji białka dla antygenów WT zostanie przeprowadzona metodą immunohistochemiczną (IHC) w następujący sposób: Przeciwciała monoklonalne przeciwko CD138/Syndekan, współeksprymujące WT1 podczas barwienia mAB 6F-H2 WT1 zostaną wykorzystane przez określone laboratorium badawcze na MSKCC S-631.
2 lata

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Sellas Life Sciences Group

Śledczy

  • Dyrektor Studium: Guenther Koehne, MD, PhD, Miami Cancer Institute (Baptist Health South Florida) - formerly at MSKCC
  • Główny śledczy: David J Chung, MD, PhD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

  • Koehne G, Devlin S, Korde N, Mailankody S, Landau H, Hassoun H, Lesokhin A, Lendvai N, Chung D, Sarlis N, Giralt S, Landgren O. Galinpepimut-S, a WT1-Targeting Immuno-Oncology Treatment, Induces Specific, Robust and Durable Immune Responses (IRs) in Patients (Pts) with High-Risk (HR) Multiple Myeloma (MM). Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 17: S343-S344, 2017

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

1 kwietnia 2013

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 czerwca 2018

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

1 sierpnia 2020

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

2 kwietnia 2013

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

4 kwietnia 2013

Pierwszy wysłany (Oszacować)

9 kwietnia 2013

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

10 stycznia 2020

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

6 stycznia 2020

Ostatnia weryfikacja

1 stycznia 2020

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 12-288

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj