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Vaccino peptidico analogico WT1 in pazienti con mieloma multiplo dopo trapianto di cellule staminali autologhe

6 gennaio 2020 aggiornato da: Sellas Life Sciences Group

Una sperimentazione pilota di un vaccino peptidico analogico WT1 in pazienti con mieloma multiplo dopo trapianto di cellule staminali autologhe

Lo scopo di questo studio è vedere se lo sperimentatore può aiutare il sistema immunitario a lavorare contro il mieloma attraverso l'uso/somministrazione di un vaccino peptidico (agente immunoterapico) diretto contro la proteina Wilms Tumor 1 (WT1) chiamata galinpepimut-S (o GPS , in breve). Poiché il cancro è prodotto dal corpo stesso del paziente, il sistema immunitario non riconosce e combatte facilmente le cellule tumorali. Il sistema immunitario ha bisogno di essere "addestrato" per fare questo; quest'ultimo obiettivo viene raggiunto utilizzando un vaccino costituito da frammenti selezionati dell'antigene bersaglio, in questo caso WT1.

Questa malattia è stata selezionata per questo studio perché la proteina WT1 è spesso presente nelle cellule del mieloma. WT1 è un gene coinvolto nel normale sviluppo dei reni e di altri organi. Quando il gene WT1 diventa anormale, può produrre proteine ​​coinvolte nello sviluppo del cancro, cioè può acquisire le proprietà di un vero "oncogene". Questo studio determinerà se il vaccino contro l'antigene WT1 (presente nei plasmociti maligni) può causare una risposta immunitaria sicura, ma anche in grado di impedire la ricomparsa o la progressione del mieloma.

Panoramica dello studio

Stato

Sconosciuto

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Caratteristiche principali:

- Questo è uno studio clinico di fase 1/2 condotto su pazienti con mieloma multiplo ad alto rischio di nuova diagnosi per esaminare gli effetti dell'immunoterapia GPS sugli indici clinici e immunobiologici. Lo studio è intitolato "A Pilot Trial of a WT1 Analog Peptide Vaccine (Galinpepimut-S) in Patients With Multiple Myeloma Following Autologous Stem Cell Transplantation" ed è concepito come uno studio a braccio singolo, a singola istituzione, in aperto.

Fondamento logico:

- La sovraespressione di WT1 nelle cellule di mieloma multiplo (MM) è stata dimostrata mediante immunocitochimica (IHC) e nei pazienti HLA-A*0201 mediante colorazione con un mAb IgG1 completamente umano ad alta affinità (ESK1) specifico per RMFPNAPYL/HLA-A* complesso 0201 sulle plasmacellule maligne. WT1 funge anche da bersaglio per approcci immunoterapeutici immunizzanti diretti antigene-specifici, come i vaccini peptidici (in questo caso, galinpepimut-S), in pazienti con mieloma multiplo. I pazienti con leucemia plasmacellulare persistente a seguito di alloinnesti selezionati CD34+ trattati con trasferimento adottivo di cellule T citotossiche specifiche per WT1 derivate da donatore sono in grado di ottenere uno stato di remissione completa (CR) di lunga durata, sottolineando così il potenziale terapeutico delle cellule T attivate in particolare immunizzato contro i peptidi WT1. Quanto sopra fornisce la base teorica per la possibilità di immunizzazione di successo dopo l'esposizione a un vaccino specifico per WT1 (come galinpepimut-S), per cui i linfociti T sensibilizzati a WT1 (sia CD8+ che CD4+) da MM vaccinato potrebbero essere diretti all'antigene ( WT1) espresso su plasmacellule maligne.

Galinpepimut-S (GPS) - Caratteristiche principali:

- Il GPS è un vaccino peptidico tetravalente, costituito da una miscela equipeso di 4 peptidi derivati ​​da WT1 che sono stati scelti per rafforzare l'antigenicità, ma anche ampliare l'immunogenicità su un'ampia gamma di sottotipi HLA, essendo in grado di stimolare sia CD8+ (MHC Classe I) - e risposte dipendenti da CD4+ (MHC Classe II). Da notare che 2 dei 4 peptidi sono eteroclitici, cioè portano mutazioni missenso introdotte dalla progettazione, al fine di diminuire la tolerogenicità (poiché questi peptidi modificati non sono più identificati come porzioni "sé" dal sistema immunitario dell'ospite vaccinato. Il GPS contiene un peptide eteroclitico (WT1-A1) per stimolare le risposte CD8+, due peptidi nativi più lunghi (lungo 427 e lungo 331) per stimolare le risposte CD4+ e un peptide eteroclitico più lungo (lungo 122A1) che è in grado di stimolare sia le cellule CD8+ che CD4+ ( con la sequenza/locus più breve che attiva il CD8 'sepolto' con quello più lungo che attiva il CD4). Galinpepimut-S è sempre miscelato in emulsione con l'adiuvante immunologico Montanide™ e viene somministrato dopo la pre-stimolazione del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF; sargramostina; Leukine®).

Meccanismo putativo di azione (MOA) di galinpepimut-S in MM:

- Galinpepimut-S (GPS) è un immunogeno peptidico di tipo vaccinale, in grado di indurre nell'ospite trattato antigenicità specifica per WT1 ed eventuale immunogenicità sistemica contro depositi di cellule cancerose che esprimono WT1. I principi di cui sopra sono applicabili nei pazienti affetti da MM trattati con questo immunoterapico. È molto probabile che i circuiti di attivazione incrociata delle cellule presentanti l'antigene (APC)-CD8-CD4 siano marcatamente amplificati nei soggetti che ricevono galinpepimut-S, portando all'immunizzazione specifica e diretta contro WT1 e all'eventuale uccisione delle plasmacellule maligne che esprimono WT1 tramite immunociti (principalmente linfociti e cellule natural killer [NK]). Questo MOA rappresenta un modello plausibile per la base immunobiologica dell'attività clinica osservata di galinpepimut-S contro vari tipi di tumore (diversi dal MM) testati fino ad oggi, ed è pronto per essere applicabile anche nel MM.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

22

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Mieloma multiplo sintomatico, stadio ISS 1-3 con diagnosi confermata di mieloma multiplo presso MSKCC
  • I pazienti devono essere idonei a sottoporsi a trapianto autologo di cellule staminali secondo i criteri istituzionali standard
  • I pazienti devono avere una malattia positiva documentata per WT1. Ai fini di questo studio, questo è definito come presenza rilevabile dell'espressione di WT1 mediante immunoistochimica o mediante trascrizione di WT1 tramite RT-PCR su un midollo osseo o altro campione di biopsia correlata alle plasmacellule prima del trapianto autologo di cellule staminali. Il midollo osseo o altri campioni di biopsia dal momento della diagnosi da pazienti diagnosticati presso MSKCC o al di fuori dell'ospedale possono essere richiesti per la valutazione dell'espressione di WT1 da parte di IHC
  • Età > o = a 18 anni
  • Karnofsky performance status > o = al 50%
  • Parametri ematologici:
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > o = a 1.000/μl
  • Piastrine > 50.000/μl
  • Parametri biochimici:
  • Bilirubina totale < o = a 2,0 mg/dl
  • AST e ALT < rispetto o = a 2,5 volte i limiti superiori della norma (ULN)
  • Creatinina < o = a 2,0 mg/dl

Criteri di esclusione:

  • Donne in gravidanza o in allattamento
  • Pazienti con infezione attiva che richiedono antimicrobici sistemici
  • Pazienti che assumono corticosteroidi sistemici
  • Pazienti con grave malattia medica instabile
  • Neoplasie concomitanti

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: vaccino
Le inoculazioni di Galinpepimut-S (GPS) vengono avviate 12-22 giorni dopo il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). GPS (1,0 ml di emulsione) viene somministrato s.c. nelle settimane 0, 2, 4, 6, 8 e 10 (cioè x 6). I siti di iniezione sono pre-stimolati con Sargramostim (GM-CSF; 70 μg) s.c. su d -2 (± 1 d ) & d 0 di ogni inoculazione GPS. N.B.: durante ogni inoculazione GPS, il Sargramostim e il GPS vengono somministrati nello stesso sito anatomico. I soggetti sono osservati per >/= 30 minuti dopo la vaccinazione. I soggetti non in progressione che sono clinicamente stabili (nessuna infezione attiva con febbre e nessuna compromissione cardiovascolare/respiratoria) possono ricevere fino a 6 vaccinazioni in più ogni mese. L'uso della terapia di mantenimento post-ASCT con lenalidomide o bortezomib è consentito a partire da >/= 3 mesi dopo l'ASCT.
Biologico: Vaccino peptidico analogico WT1
Preparazione di una sospensione della preparazione liquida del farmaco vaccinale (100 mcg di ciascun peptide x 4 peptidi WT1 all'interno della miscela GPS; peso totale: 400 mcg) 1:1 v/v con Montanide (emulsionante per depositi di olio) per un volume totale di ~ 1 ml, che viene poi iniettato s.c. al paziente. Il GPS viene somministrato per via sottocutanea con Montanide adiuvante, con la prima dose entro 22 giorni dall'ASCT con condizionamento a melfalan (200 mg/mq) e successivamente somministrazione bisettimanale, per un totale di 6 dosi iniziali. Successivamente, i pazienti hanno continuato a ricevere somministrazioni di richiamo del GPS ogni 4 settimane, per un ulteriore set di 6 dosi, supponendo che rimangano non progressivi secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMW) e siano anche clinicamente stabili.
Altri nomi:
  • Galinpepimut-S (GPS)
Biologico: Sargramostim (GM-CSF)
Il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF; Leukine®) viene somministrato s.c. alla dose di 70 μg il giorno -2 e il giorno 0 di ciascuna somministrazione di GPS.
Altri nomi:
  • GM-CSF
  • Leukine®
Droga: lenalidomide
IMiD (lenalidomide; 10 mg p.o. al giorno) OPPURE, in pazienti selezionati, inibitore del proteasoma (bortezomib; 1,3 mg/mq s.c. ogni 2 settimane) manutenzione a partire da 3 mesi dopo l'auto SCT.
Altri nomi:
  • Revlim®

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta immunitaria delle cellule T antigene-specifica (IR) - precoce
Lasso di tempo: 12 settimane dopo il vaccino GPS iniziale (fine della prima serie [GPS x 6 somministrazioni])
Il livello di induzione delle risposte immunitarie delle cellule T (CD4+ e CD8+) contro i peptidi WT1 all'interno della miscela vaccinale galinpepimut-S - rispetto al basale (t=0; prima della somministrazione del vaccino)- sarà misurato mediante test di produzione intracellulare di interferone-γ e analisi del tetramero MHC - quest'ultima, se disponibile per il tipo HLA del paziente.
12 settimane dopo il vaccino GPS iniziale (fine della prima serie [GPS x 6 somministrazioni])
Risposta immunitaria delle cellule T antigene-specifica (IR) - in ritardo
Lasso di tempo: 38 settimane dopo il vaccino GPS iniziale (fine della serie di richiamo [GPS x 12 somministrazioni])
Il livello di induzione delle risposte immunitarie delle cellule T (CD4+ e CD8+) contro i peptidi WT1 all'interno della miscela vaccinale galinpepimut-S - rispetto al basale (t=0; prima della somministrazione del vaccino) - sarà misurato mediante test di produzione intracellulare di interferone-γ e analisi del tetramero MHC - quest'ultima, se disponibile per il tipo HLA del paziente.
38 settimane dopo il vaccino GPS iniziale (fine della serie di richiamo [GPS x 12 somministrazioni])

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: 2 anni
Dal momento della registrazione al momento della progressione documentata del mieloma (come definito dai criteri di consenso dell'International Myeloma Working Group [IMW]; Kumar S et al. Lancetta Oncol. 2016) o morte del soggetto.
2 anni
Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: 2 anni
Dal momento della registrazione al momento della morte del soggetto.
2 anni
Profilo di tossicità
Lasso di tempo: 2 anni
La tossicità sarà classificata in conformità con i Common Toxicity Criteria, versione 4.0 (CTCAE 4.0) Le uniche tossicità catturate al di fuori degli SAE segnalati saranno tutte le tossicità di grado 1-5 ritenute sicuramente, probabilmente o possibilmente correlate alla parte dello studio. rilevanti per la somministrazione attiva di galinpepimut-S.
2 anni
Quantificazione del livello di espressione di WT1
Lasso di tempo: 2 anni
L'analisi dell'espressione proteica per gli antigeni WT sarà effettuata mediante immunoistochimica (IHC) come segue: Anticorpi monoclonali contro CD138/Syndecan, co-esprimono WT1 durante la colorazione WT1 mAB 6F-H2 saranno impiegati dal laboratorio di ricerca specificato nello studio su MSKCC S-631.
2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Sellas Life Sciences Group

Investigatori

  • Direttore dello studio: Guenther Koehne, MD, PhD, Miami Cancer Institute (Baptist Health South Florida) - formerly at MSKCC
  • Investigatore principale: David J Chung, MD, PhD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

  • Koehne G, Devlin S, Korde N, Mailankody S, Landau H, Hassoun H, Lesokhin A, Lendvai N, Chung D, Sarlis N, Giralt S, Landgren O. Galinpepimut-S, a WT1-Targeting Immuno-Oncology Treatment, Induces Specific, Robust and Durable Immune Responses (IRs) in Patients (Pts) with High-Risk (HR) Multiple Myeloma (MM). Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 17: S343-S344, 2017

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 aprile 2013

Completamento primario (Effettivo)

1 giugno 2018

Completamento dello studio (Anticipato)

1 agosto 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

2 aprile 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

4 aprile 2013

Primo Inserito (Stima)

9 aprile 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

10 gennaio 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

6 gennaio 2020

Ultimo verificato

1 gennaio 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 12-288

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