Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Аналоговая пептидная вакцина WT1 у пациентов с множественной миеломой после трансплантации аутологичных стволовых клеток

6 января 2020 г. обновлено: Sellas Life Sciences Group

Пилотное испытание вакцины-аналога пептида WT1 у пациентов с множественной миеломой после трансплантации аутологичных стволовых клеток

Цель этого исследования — выяснить, может ли исследователь помочь иммунной системе работать против миеломы путем использования/введения пептидной вакцины (иммунотерапевтического агента), направленной против белка опухоли Вильмса 1 (WT1), называемого галинпепимут-S (или GPS). , для краткости). Поскольку рак вызывается собственным телом пациента, иммунная система с трудом распознает раковые клетки и борется с ними. Иммунная система должна быть «обучена» для этого; последняя цель достигается с помощью вакцины, состоящей из выбранных фрагментов антигена-мишени, в данном случае WT1.

Это заболевание было выбрано для данного исследования, поскольку белок WT1 часто присутствует в клетках миеломы. WT1 — это ген, участвующий в нормальном развитии почек и других органов. Когда ген WT1 становится аномальным, он может производить белки, участвующие в развитии рака, т. е. может приобретать свойства истинного «онкогена». Это исследование определит, может ли вакцина против антигена WT1 (присутствующего в злокачественных плазмацитах) вызывать иммунный ответ, который является безопасным, но также способен предотвратить рецидив или прогрессирование миеломы.

Обзор исследования

Статус

Неизвестный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Ключевая особенность:

- Это клиническое исследование фазы 1/2, проведенное у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой высокого риска для изучения влияния GPS-иммунотерапии на клинические и иммунобиологические показатели. Исследование называется «Пилотное испытание вакцины-аналога пептида WT1 (Galinpepimut-S) у пациентов с множественной миеломой после трансплантации аутологичных стволовых клеток» и разработано как открытое исследование, проводимое одним учреждением.

Обоснование:

- Сверхэкспрессия WT1 в клетках множественной миеломы (ММ) была продемонстрирована с помощью иммуноцитохимии (IHC) и у пациентов с HLA-A*0201 путем окрашивания высокоаффинным полностью человеческим mAb IgG1 (ESK1), специфичным к RMFPNAPYL/HLA-A*. Комплекс 0201 на злокачественные плазматические клетки. WT1 также служит мишенью для антиген-специфических иммунотерапевтических подходов прямой иммунизации, таких как пептидные вакцины (в данном случае галинпепимут-S), у пациентов с множественной миеломой. Пациенты с персистирующим лейкозом плазматических клеток после аллотрансплантатов, отобранных с помощью CD34+, которых лечили адоптивным переносом специфичных цитотоксических Т-клеток WT1 донорского происхождения, способны достичь статуса длительной полной ремиссии (CR), что подчеркивает терапевтический потенциал активированных Т-клеток, в частности иммунизированы против пептидов WT1. Вышеизложенное обеспечивает теоретическую основу для возможности успешной иммунизации после воздействия специфичной для WT1 вакцины (такой как галинпепимут-S), в результате чего сенсибилизированные к WT1 Т-лимфоциты (как CD8+, так и CD4+) вакцинированных ММ могут быть направлены на антиген. WT1), экспрессируемый на злокачественных плазматических клетках.

Galinpepimut-S (GPS) - Основные характеристики:

- GPS представляет собой четырехвалентную пептидную вакцину, состоящую из смеси равного веса 4 пептидов, полученных из WT1, которые были выбраны для усиления антигенности, а также расширения иммуногенности в отношении широкого спектра подтипов HLA, способных стимулировать оба CD8+ (MHC Class I) - и CD4+ (MHC Class II)-зависимые ответы. Следует отметить, что 2 из 4 пептидов являются гетероклитичными, т. е. несут специально введенные миссенс-мутации для снижения толерогенности (поскольку эти модифицированные пептиды больше не идентифицируются иммунной системой вакцинированного хозяина как «собственные» фрагменты. GPS содержит один гетероклитический пептид (WT1-A1) для стимуляции ответов CD8+, два более длинных нативных пептида (длиной 427 и длиной 331) для стимуляции ответов CD4+ и один более длинный гетероклитический пептид (длиной 122A1), который способен стимулировать как CD8+, так и CD4+ клетки. с CD8-активирующей более короткой последовательностью/локусом, «спрятанным» под более длинной CD4-активирующей последовательностью). Галинпепимут-С всегда смешивают в эмульсии с иммунологическим адъювантом Монтанид™ и вводят после предварительной стимуляции гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ; сарграмостин; лейкин®).

Предполагаемый механизм действия (МОА) галинпепимута-С при ММ:

- Galinpepimut-S (GPS) представляет собой пептидный иммуноген вакцинного типа, способный индуцировать у получающего лечение хозяина WT1-специфическую антигенность и возможную системную иммуногенность против отложений раковых клеток, экспрессирующих WT1. Вышеуказанные принципы применимы к больным ММ, получающим лечение этим иммунотерапевтическим средством. Весьма вероятно, что цепи перекрестной активации антигенпрезентирующих клеток (APC)-CD8-CD4 заметно амплифицируются у субъектов, получающих галинпепимут-S, что приводит к специфической и прямой иммунизации против WT1 и, в конечном итоге, к уничтожению злокачественных плазматических клеток, экспрессирующих WT1, посредством активированных иммуноциты (в основном лимфоциты и естественные клетки-киллеры [NK]). Этот МОА представляет собой правдоподобную модель иммунобиологической основы наблюдаемой клинической активности галинпепимута-S против различных типов опухолей (кроме ММ), протестированных на сегодняшний день, и может быть применим также и к ММ.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

22

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Симптоматическая множественная миелома, стадия ISS 1-3 с подтвержденным диагнозом множественной миеломы в MSKCC
  • Пациенты должны иметь право на трансплантацию аутологичных стволовых клеток в соответствии со стандартными институциональными критериями.
  • Пациенты должны иметь документально подтвержденное WT1-положительное заболевание. Для целей данного исследования это определяется как обнаруживаемое присутствие экспрессии WT1 с помощью иммуногистохимии или транскрипта WT1 с помощью RT-PCR в костном мозге или другом образце биопсии, связанном с плазматическими клетками, до трансплантации аутологичных стволовых клеток. Для оценки экспрессии WT1 с помощью IHC может быть запрошен образец костного мозга или другой биоптат, полученный во время постановки диагноза у пациентов, диагностированных в MSKCC или вне больницы.
  • Возраст > или = до 18 лет
  • Состояние работоспособности по Карновскому > или = до 50%
  • Гематологические параметры:
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > или = до 1000/мкл
  • Тромбоциты > 50 000/мкл
  • Биохимические параметры:
  • Общий билирубин < или = 2,0 мг/дл
  • АСТ и АЛТ < или = в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • Креатинин < или = 2,0 мг/дл

Критерий исключения:

  • Беременные или кормящие женщины
  • Пациенты с активной инфекцией, нуждающиеся в системных противомикробных препаратах
  • Пациенты, принимающие системные кортикостероиды
  • Пациенты с серьезным нестабильным соматическим заболеванием
  • Сопутствующие злокачественные новообразования

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: вакцина
Прививки Galinpepimut-S (GPS) начинают через 12-22 дня после трансплантации аутологичных стволовых клеток (ASCT). GPS (1,0 мл эмульсии) вводят подкожно. на 0, 2, 4, 6, 8 и 10 неделях (т. е. x 6). Места инъекций предварительно стимулируют сарграмостимом (GM-CSF; 70 мкг) подкожно. на d -2 (± 1 d ) и d 0 каждой прививки GPS. N.B.: во время каждой прививки GPS Сарграмостим и GPS вводятся в одно и то же анатомическое место. Субъектов наблюдают в течение >/= 30 минут после вакцинации. Клинически стабильные субъекты без прогрессирования заболевания (без активной инфекции с лихорадкой и сердечно-сосудистыми/дыхательными нарушениями) могут получать до 6 дополнительных прививок раз в месяц. Использование поддерживающей терапии после ТГСК леналидомидом или бортезомибом разрешено начинать >/= через 3 месяца после ТГСК.
Биологический: Аналоговая пептидная вакцина WT1
Приготовление суспензии жидкого препарата вакцинного препарата (100 мкг каждого пептида x 4 пептида WT1 в смеси GPS; общая масса: 400 мкг) 1:1 по объему с Montanide (масляный эмульгатор) до общего объема ~ 1 мл, который затем вводят подкожно. пациенту. GPS вводят подкожно с адъювантом Montanide, с первой дозой в течение 22 дней после ASCT с кондиционированием мелфаланом (200 мг/кв.м) и последующим введением раз в две недели, всего 6 начальных доз. Впоследствии пациенты продолжали получать бустерные дозы ГПС каждые 4 недели в дополнительном наборе из 6 доз, при условии, что они не прогрессируют в соответствии с критериями Международной рабочей группы по миеломе (IMW), а также клинически стабильны.
Другие имена:
  • Галинпепимут-С (GPS)
Биологический: Сарграмостим (ГМ-КСФ)
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF; Leukine®) вводят подкожно. в дозе 70 мкг в день -2 и день 0 каждого введения GPS.
Другие имена:
  • ГМ-КСФ
  • Лейкин®
Лекарство: леналидомид
ИМиД (леналидомид; 10 мг перорально ежедневно) ИЛИ - у отдельных пациентов - ингибитор протеасом (бортезомиб; 1,3 мг/кв.м подкожно). каждые 2 недели) техническое обслуживание через 3 месяца после авто SCT.
Другие имена:
  • Ревлимид®

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Антигенспецифический Т-клеточный иммунный ответ (ИР) - ранний
Временное ограничение: Через 12 недель после начальной вакцины GPS (конец первой серии [GPS x 6 введений])
Уровень индукции Т-клеточного (CD4+ и CD8+) иммунного ответа против пептидов WT1 в составе вакцинной смеси галинпепимут-S - по сравнению с исходным уровнем (t=0; до введения вакцины) - будет измеряться с помощью анализа продукции внутриклеточного интерферона-γ. и анализ тетрамера MHC - последний, если он доступен для HLA-типа пациента.
Через 12 недель после начальной вакцины GPS (конец первой серии [GPS x 6 введений])
Антигенспецифический Т-клеточный иммунный ответ (ИР) - поздний
Временное ограничение: 38 недель после первоначальной вакцины GPS (конец ревакцинации [GPS x 12 введений])
Уровень индукции Т-клеточного (CD4+ и CD8+) иммунного ответа против пептидов WT1 в составе вакцинной смеси галинпепимут-S по сравнению с исходным уровнем (t=0; до введения вакцины) будет измеряться с помощью анализа внутриклеточной продукции интерферона-γ. и анализ тетрамера MHC - последний, если он доступен для HLA-типа пациента.
38 недель после первоначальной вакцины GPS (конец ревакцинации [GPS x 12 введений])

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: 2 года
С момента регистрации до момента документально подтвержденного прогрессирования миеломы (согласно критериям консенсуса Международной рабочей группы по миеломе [IMW]; Kumar S et al. Ланцет Онкол. 2016) или смерть субъекта.
2 года
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: 2 года
С момента регистрации до момента смерти субъекта.
2 года
Профиль токсичности
Временное ограничение: 2 года
Токсичность будет оцениваться в соответствии с Общими критериями токсичности, версия 4.0 (CTCAE 4.0). Единственными токсичностями, выявляемыми за пределами зарегистрированных СНЯ, будут все токсичности 1-5 степени, которые считаются определенно, вероятно или возможно связанными с частью исследования. отношение к активному введению галинпепимута-С.
2 года
Количественная оценка уровня экспрессии WT1
Временное ограничение: 2 года
Анализ экспрессии белков для антигенов WT будет проводиться с помощью иммуногистохимии (IHC) следующим образом: Моноклональные антитела к CD138/синдекану, коэкспрессирующие WT1 при окрашивании mAB 6F-H2 WT1, будут использоваться в указанной исследовательской лаборатории на MSKCC S-631.
2 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Sellas Life Sciences Group

Следователи

  • Директор по исследованиям: Guenther Koehne, MD, PhD, Miami Cancer Institute (Baptist Health South Florida) - formerly at MSKCC
  • Главный следователь: David J Chung, MD, PhD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

  • Koehne G, Devlin S, Korde N, Mailankody S, Landau H, Hassoun H, Lesokhin A, Lendvai N, Chung D, Sarlis N, Giralt S, Landgren O. Galinpepimut-S, a WT1-Targeting Immuno-Oncology Treatment, Induces Specific, Robust and Durable Immune Responses (IRs) in Patients (Pts) with High-Risk (HR) Multiple Myeloma (MM). Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 17: S343-S344, 2017

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 апреля 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 июня 2018 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

1 августа 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

2 апреля 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

4 апреля 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

9 апреля 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

10 января 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 января 2020 г.

Последняя проверка

1 января 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 12-288

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться