Vacuna peptídica análoga WT1 en pacientes con mieloma múltiple después de un trasplante autólogo de células madre

Características clave:

- Este es un estudio clínico de fase 1/2 realizado en pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo recién diagnosticado para examinar los efectos de la inmunoterapia con GPS en los índices clínicos e inmunobiológicos. El estudio se titula "Un ensayo piloto de una vacuna de péptido análogo a WT1 (Galinpepimut-S) en pacientes con mieloma múltiple después de un trasplante autólogo de células madre" y está diseñado como un estudio abierto, de una sola institución y de un solo brazo.

Razón fundamental:

- La sobreexpresión de WT1 en células de mieloma múltiple (MM) se ha demostrado mediante inmunocitoquímica (IHC) y en pacientes HLA-A*0201 mediante tinción con un mAb IgG1 completamente humano de alta afinidad (ESK1) específico para RMFPNAPYL/HLA-A* Complejo 0201 sobre células plasmáticas malignas. WT1 también sirve como diana para enfoques inmunoterapéuticos de inmunización directa específicos de antígeno, como las vacunas peptídicas (en este caso, galinpepimut-S), en pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con leucemia persistente de células plasmáticas después de aloinjertos seleccionados para CD34+ tratados con transferencia adoptiva de células T citotóxicas específicas de WT1 derivadas de donantes son capaces de lograr un estado de remisión completa (RC) duradero, lo que subraya el potencial terapéutico de las células T activadas específicamente inmunizados contra péptidos WT1. Lo anterior proporciona la base teórica para la posibilidad de una inmunización exitosa después de la exposición a una vacuna específica de WT1 (como galinpepimut-S), mediante la cual los linfocitos T sensibilizados con WT1 (tanto CD8+ como CD4+) de MM vacunado podrían dirigirse al antígeno ( WT1) expresado en células plasmáticas malignas.

Galinpepimut-S (GPS) - Características principales:

- GPS es una vacuna de péptido tetravalente, que consiste en una mezcla de peso equivalente de 4 péptidos derivados de WT1 que se han elegido para fortalecer la antigenicidad, pero también ampliar la inmunogenicidad en una amplia gama de subtipos HLA, pudiendo estimular tanto CD8+ (MHC Clase I) - y respuestas dependientes de CD4+ (MHC Clase II). Es de destacar que 2 de los 4 péptidos son heteroclíticos, es decir, llevan mutaciones de sentido erróneo introducidas por diseño, para disminuir la tolerogenicidad (ya que estos péptidos modificados ya no se identifican como restos "propios" por el sistema inmunitario del huésped vacunado. GPS contiene un péptido heteroclítico (WT1-A1) para estimular las respuestas de CD8+, dos péptidos nativos más largos (427 de largo y 331 de largo) para estimular las respuestas de CD4+ y un péptido heteroclítico más largo (122A1 de largo) que es capaz de estimular tanto las células CD8+ como las CD4+ ( con la secuencia/locus más corta activadora de CD8 'enterrada' con la activadora de CD4 más larga). Galinpepimut-S siempre se mezcla en emulsión con el adyuvante inmunológico Montanide™ y se administra después de la preestimulación del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF; sargramostina; Leukine®).

Mecanismo de acción putativo (MOA) de galinpepimut-S en MM:

- Galinpepimut-S (GPS) es un inmunógeno peptídico del tipo vacuna, capaz de inducir en el huésped tratado antigenicidad específica de WT1 y eventual inmunogenicidad sistémica frente a depósitos de células cancerosas que expresan WT1. Los principios anteriores son aplicables en pacientes con MM tratados con este inmunoterapéutico. Es muy probable que los circuitos de activación cruzada de células presentadoras de antígenos (APC)-CD8-CD4 se amplifiquen notablemente en sujetos que reciben galinpepimut-S, lo que lleva a una inmunización específica y directa contra WT1 y, finalmente, a la destrucción de células plasmáticas malignas que expresan WT1 a través de activación. inmunocitos (principalmente linfocitos y células asesinas naturales [NK]). Este MOA representa un modelo plausible para la base inmunobiológica de la actividad clínica observada de galinpepimut-S contra varios tipos de tumores (distintos de MM) probados hasta la fecha, y está preparado para aplicarse también en MM.