Vacina de peptídeo análogo WT1 em pacientes com mieloma múltiplo após transplante autólogo de células-tronco
Um teste piloto de uma vacina peptídica analógica WT1 em pacientes com mieloma múltiplo após transplante autólogo de células-tronco
O objetivo deste estudo é verificar se o investigador pode ajudar o sistema imunológico a trabalhar contra o mieloma através do uso/administração de uma vacina peptídica (agente de imunoterapia) dirigida contra a proteína Wilms Tumor 1 (WT1) chamada galinpepimut-S (ou GPS , para resumir). Como o câncer é produzido pelo próprio corpo do paciente, o sistema imunológico não reconhece e combate facilmente as células cancerígenas. O sistema imunológico precisa ser "treinado" para fazer isso; o último objetivo é alcançado usando uma vacina que consiste em fragmentos selecionados do antígeno alvo, neste caso, WT1.
Esta doença foi selecionada para este estudo porque a proteína WT1 está frequentemente presente nas células do mieloma. WT1 é um gene que está envolvido no desenvolvimento normal dos rins e outros órgãos. Quando o gene WT1 se torna anormal, ele pode produzir proteínas envolvidas no desenvolvimento do câncer, ou seja, pode adquirir as propriedades de um verdadeiro "oncogene". Este estudo determinará se a vacina contra o antígeno WT1 (presente em plasmócitos malignos) pode causar uma resposta imune segura, mas também capaz de impedir que o mieloma retorne ou progrida.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Características principais:
- Este é um estudo clínico de Fase 1/2 realizado em pacientes com mieloma múltiplo de alto risco recém-diagnosticado para examinar os efeitos da imunoterapia com GPS nos índices clínicos e imunobiológicos. O estudo é intitulado "Um ensaio piloto de uma vacina peptídica analógica WT1 (Galinpepimut-S) em pacientes com mieloma múltiplo após transplante autólogo de células-tronco" e foi concebido como um estudo aberto de braço único, instituição única.
Justificativa:
- A superexpressão de WT1 em células de mieloma múltiplo (MM) foi demonstrada por imunocitoquímica (IHC) e em pacientes HLA-A*0201 por coloração com um mAb IgG1 totalmente humano de alta afinidade (ESK1) específico para RMFPNAPYL/HLA-A* 0201 complexo em células plasmáticas malignas. O WT1 também serve como um alvo para abordagens imunoterapêuticas de imunização direta específicas do antígeno, como vacinas peptídicas (neste caso, galinpepimut-S), em pacientes com mieloma múltiplo. Pacientes com leucemia persistente de células plasmáticas após aloenxertos selecionados de CD34+ tratados com transferência adotiva de células T citotóxicas específicas de WT1 derivadas de doadores são capazes de alcançar um status de remissão completa (CR) de longa duração, ressaltando assim o potencial terapêutico de células T ativadas especificamente imunizados contra peptídeos WT1. O exposto acima fornece a base teórica para a possibilidade de imunização bem-sucedida após a exposição a uma vacina específica de WT1 (como galinpepimut-S), por meio da qual os linfócitos T sensibilizados por WT1 (CD8+ e CD4+) de MM vacinados podem ser direcionados ao antígeno ( WT1) expresso em células plasmáticas malignas.
Galinpepimut-S (GPS) - Características principais:
- GPS é uma vacina peptídica tetravalente, composta por uma mistura de peso equivalente de 4 peptídeos derivados de WT1 que foram escolhidos para fortalecer a antigenicidade, mas também ampliar a imunogenicidade em uma ampla gama de subtipos de HLA, sendo capaz de estimular CD8+ (MHC Classe I) - e respostas dependentes de CD4+ (MHC Classe II). Digno de nota, 2 dos 4 peptídeos são heteroclíticos, ou seja, carregam mutações de sentido indeterminado introduzidas por design, a fim de diminuir a tolerogenicidade (uma vez que esses peptídeos modificados não são mais identificados como porções "próprias" pelo sistema imunológico do hospedeiro vacinado. O GPS contém um peptídeo heteroclítico (WT1-A1) para estimular respostas CD8+, dois peptídeos nativos mais longos (427 de comprimento e 331 de comprimento) para estimular respostas de CD4+ e um peptídeo heteroclítico mais longo (122A1 de comprimento) que é capaz de estimular células CD8+ e CD4+ ( com a sequência/locus mais curto de ativação de CD8 'enterrado' com o ativador de CD4 mais longo). O galinpepimut-S é sempre misturado em emulsão com o adjuvante imunológico Montanide™ e é administrado após a pré-estimulação do fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF; sargramostina; Leukine®).
Mecanismo de ação putativo (MOA) de galinpepimut-S em MM:
- Galinpepimut-S (GPS) é um peptídeo imunógeno do tipo vacinal, capaz de induzir no hospedeiro tratado a antigenicidade específica de WT1 e eventual imunogenicidade sistêmica contra depósitos de células cancerígenas que expressam WT1. Os princípios acima são aplicáveis em pacientes com MM tratados com este imunoterapêutico. É muito provável que os circuitos de ativação cruzada da célula apresentadora de antígeno (APC)-CD8-CD4 sejam acentuadamente amplificados em indivíduos recebendo galinpepimut-S, levando a imunização específica e direta contra WT1 e eventual morte de células plasmáticas malignas que expressam WT1 via ativação imunócitos (principalmente linfócitos e células natural killer [NK]). Este MOA representa um modelo plausível para a base imunobiológica da atividade clínica observada de galinpepimut-S contra vários tipos de tumores (exceto MM) testados até o momento e está prestes a ser aplicável também em MM.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Mieloma múltiplo sintomático, ISS estágio 1-3 com diagnóstico confirmado de mieloma múltiplo no MSKCC
- Os pacientes devem ser elegíveis para transplante autólogo de células-tronco por critérios institucionais padrão
- Os pacientes devem ter doença WT1 positiva documentada. Para o propósito deste estudo, isso é definido como a presença detectável de expressão de WT1 por imuno-histoquímica ou por transcrição de WT1 via RT-PCR em uma medula óssea ou outro espécime de biópsia relacionado a células plasmáticas antes do transplante autólogo de células-tronco. Medula óssea ou outro espécime de biópsia do momento do diagnóstico de pacientes diagnosticados no MSKCC ou fora do hospital podem ser solicitados para avaliação da expressão de WT1 por IHC
- Idade > ou = a 18 anos
- Status de desempenho de Karnofsky > ou = a 50%
- Parâmetros hematológicos:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > ou = a 1.000/μl
- Plaquetas > 50.000/μl
- Parâmetros bioquímicos:
- Bilirrubina total < ou = a 2,0 mg/dl
- AST e ALT < ou = a 2,5 x limites superiores do normal (LSN)
- Creatinina < que ou = a 2,0 mg/dl
Critério de exclusão:
- Mulheres grávidas ou lactantes
- Pacientes com infecção ativa que necessitam de antimicrobianos sistêmicos
- Pacientes em uso de corticosteroides sistêmicos
- Pacientes com doença médica instável grave
- Malignidades concomitantes
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: vacina
As inoculações de Galinpepimut-S (GPS) são iniciadas 12-22 dias após o transplante autólogo de células-tronco (ASCT).
GPS (1,0 ml de emulsão) é dado s.c. nas semanas 0, 2, 4, 6, 8 e 10 (ou seja, x 6).
Os locais de injeção são pré-estimulados com Sargramostim (GM-CSF; 70 μg) s.c. em d -2 (± 1 d ) & d 0 de cada inoculação de GPS.
N.B.: durante cada inoculação de GPS, o Sargramostim & GPS são administrados no mesmo local anatômico.
Os indivíduos são observados por >/= 30 minutos após a vacinação.
Indivíduos que não progridem e que estão clinicamente estáveis (sem infecção ativa com febre e sem comprometimento cardiovascular/respiratório) podem receber até 6 vacinas a mais por mês.
O uso de terapia de manutenção pós-ASCT com lenalidomida ou bortezomibe é permitido começando >/= 3 meses após o ASCT.
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Preparação de uma suspensão de preparação de medicamento de vacina líquida (100 mcg de cada peptídeo x 4 peptídeos WT1 dentro da mistura de GPS; peso total: 400 mcg) 1:1 v/v com Montanide (emulsificante de depósito de óleo) para um volume total de ~ 1 ml, que é então injetado s.c. ao paciente.
O GPS é administrado por via subcutânea com o adjuvante Montanide, com a primeira dose dentro de 22 dias de ASCT com condicionamento de melfalano (200 mg/m2) e administração quinzenal a partir de então, para um total de 6 doses iniciais.
Posteriormente, os pacientes continuaram a receber administrações de reforço de GPS a cada 4 semanas, para um conjunto adicional de 6 doses, assumindo que eles permanecem não progressores de acordo com os critérios do International Myeloma Working Group (IMW) e também estão clinicamente estáveis.
Outros nomes:
O fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF; Leukine®) é administrado s.c. na dose de 70 μg no dia -2 e no dia 0 de cada administração de GPS.
Outros nomes:
IMiD (lenalidomida; 10 mg p.o. diariamente) OU - em pacientes selecionados - inibidor de proteassoma (bortezomib; 1,3 mg/m2 s.c.
a cada 2 semanas) manutenção a partir de 3 meses após o auto SCT.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta imune de células T específica de antígeno (IR) - precoce
Prazo: 12 semanas após a vacina GPS inicial (fim da primeira série [GPS x 6 administrações])
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O nível de indução de respostas imunes de células T (CD4+ e CD8+) contra peptídeos WT1 dentro da mistura da vacina galinpepimut-S - em comparação com a linha de base (t = 0; antes da administração da vacina) - será medido por ensaio de produção intracelular de interferon-γ e análises de tetrâmeros de MHC - esta última, se disponível para o tipo de HLA do paciente.
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12 semanas após a vacina GPS inicial (fim da primeira série [GPS x 6 administrações])
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Resposta imune de células T específica de antígeno (IR) - tardia
Prazo: 38 semanas após a vacina GPS inicial (fim da série de reforço [GPS x 12 administrações])
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O nível de indução de respostas imunes de células T (CD4+ e CD8+) contra peptídeos WT1 dentro da mistura da vacina galinpepimut-S - em comparação com a linha de base (t = 0; antes da administração da vacina) - será medido por ensaio de produção intracelular de interferon-γ e análises de tetrâmeros de MHC - esta última, se disponível para o tipo de HLA do paciente.
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38 semanas após a vacina GPS inicial (fim da série de reforço [GPS x 12 administrações])
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: 2 anos
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Do momento do registro até o momento da progressão documentada do mieloma (conforme definido pelos critérios de consenso do International Myeloma Working Group [IMW]; Kumar S et al.
Lancet Oncol.
2016) ou morte do sujeito.
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2 anos
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Sobrevida global (OS)
Prazo: 2 anos
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Do momento do registro até o momento da morte do sujeito.
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2 anos
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Perfil de toxicidade
Prazo: 2 anos
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A toxicidade será classificada de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade, versão 4.0 (CTCAE 4.0). As únicas toxicidades capturadas fora dos SAEs relatados serão todas as toxicidades de Grau 1-5 consideradas definitivamente, provavelmente ou possivelmente relacionadas à parte do estudo.
relevantes para a administração ativa de galinpepimut-S.
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2 anos
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Quantificação do nível de expressão WT1
Prazo: 2 anos
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A análise da expressão de proteínas para antígenos WT será feita por imuno-histoquímica (IHC) da seguinte forma: Anticorpos monoclonais para CD138/Syndecan, co-expressam WT1 ao colorir WT1 mAB 6F-H2 serão empregados pelo laboratório de pesquisa especificado no estudo em MSKCC S-631.
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2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Guenther Koehne, MD, PhD, Miami Cancer Institute (Baptist Health South Florida) - formerly at MSKCC
- Investigador principal: David J Chung, MD, PhD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Koehne G, Devlin S, Korde N, Mailankody S, Landau H, Hassoun H, Lesokhin A, Lendvai N, Chung D, Sarlis N, Giralt S, Landgren O. Galinpepimut-S, a WT1-Targeting Immuno-Oncology Treatment, Induces Specific, Robust and Durable Immune Responses (IRs) in Patients (Pts) with High-Risk (HR) Multiple Myeloma (MM). Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 17: S343-S344, 2017
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- Lenalidomida
- Resposta imune
- Terapia de manutenção
- Tumor de Wilms 1
- GPS
- Imuno-Oncologia
- Multivalente
- Prevenção de recaída
- Vacina Peptídica Analógica WT1
- 12-288
- Galinpepimut-S
- Transplante Autólogo de Células Tronco (ASCT)
- Prevenção da progressão
- Agente imunoterapêutico
- Imunizante direto
- Heteroclítico
- Manutenção pós-ASCT
- Citogenética de alto risco
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios hemorrágicos
- Distúrbios hemostáticos
- Paraproteinemias
- Distúrbios das Proteínas Sanguíneas
- Processos Neoplásicos
- Mieloma múltiplo
- Neoplasias de Células Plasmáticas
- Neoplasia Residual
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Inibidores de angiogênese
- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Lenalidomida
- Sargramostim
- Molgramostim
Outros números de identificação do estudo
- 12-288
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