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Vaccin peptidique analogue WT1 chez des patients atteints de myélome multiple après une greffe de cellules souches autologues

6 janvier 2020 mis à jour par: Sellas Life Sciences Group

Un essai pilote d'un vaccin peptidique analogue WT1 chez des patients atteints de myélome multiple après une greffe de cellules souches autologues

Le but de cette étude est de voir si l'investigateur peut aider le système immunitaire à agir contre le myélome grâce à l'utilisation/l'administration d'un vaccin peptidique (agent d'immunothérapie) dirigé contre la protéine Wilms Tumor 1 (WT1) appelée galinpepimut-S (ou GPS , pour faire court). Parce que le cancer est produit par le propre corps du patient, le système immunitaire ne reconnaît pas et ne combat pas facilement les cellules cancéreuses. Le système immunitaire doit être "formé" pour faire cela; ce dernier objectif est atteint en utilisant un vaccin constitué de fragments sélectionnés de l'antigène cible, dans ce cas, WT1.

Cette maladie a été sélectionnée pour cette étude car la protéine WT1 est souvent présente dans les cellules myélomateuses. WT1 est un gène impliqué dans le développement normal des reins et d'autres organes. Lorsque le gène WT1 devient anormal, il peut fabriquer des protéines impliquées dans le développement du cancer, c'est-à-dire acquérir les propriétés d'un véritable « oncogène ». Cette étude déterminera si le vaccin contre l'antigène WT1 (présent dans les plasmocytes malins) peut provoquer une réponse immunitaire sûre, mais également capable d'empêcher le myélome de réapparaître ou de progresser.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Principales caractéristiques:

- Il s'agit d'une étude clinique de phase 1/2 menée chez des patients atteints d'un myélome multiple à haut risque nouvellement diagnostiqué pour examiner les effets de l'immunothérapie GPS sur les indices cliniques et immunobiologiques. L'étude est intitulée "Un essai pilote d'un vaccin peptidique analogue WT1 (Galinpepimut-S) chez des patients atteints de myélome multiple après une greffe de cellules souches autologues" et est conçue comme une étude ouverte à un seul bras, à un seul établissement.

Raisonnement:

- La surexpression de WT1 dans les cellules de myélome multiple (MM) a été démontrée par immunocytochimie (IHC) et chez les patients HLA-A*0201 par coloration avec un mAb IgG1 entièrement humain de haute affinité (ESK1) spécifique au RMFPNAPYL/HLA-A* complexe 0201 sur les plasmocytes malins. WT1 sert également de cible pour des approches immunothérapeutiques d'immunisation directe spécifiques à l'antigène, telles que les vaccins peptidiques (dans ce cas, le galinpepimut-S), chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients atteints de leucémie plasmocytaire persistante à la suite d'allogreffes sélectionnées par CD34 + traitées par transfert adoptif de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques au WT1 dérivés d'un donneur sont capables d'atteindre un statut de rémission complète (CR) de longue durée, soulignant ainsi le potentiel thérapeutique des lymphocytes T activés spécifiquement immunisé contre les peptides WT1. Ce qui précède fournit la base théorique de la possibilité d'une immunisation réussie après exposition à un vaccin spécifique au WT1 (tel que le galinpepimut-S), dans lequel les lymphocytes T sensibilisés au WT1 (à la fois CD8+ et CD4+) du MM vacciné pourraient être dirigés vers l'antigène ( WT1) exprimé sur les plasmocytes malins.

Galinpepimut-S (GPS) - Principales caractéristiques :

- Le GPS est un vaccin peptidique tétravalent, constitué d'un mélange équipondéré de 4 peptides dérivés de WT1 qui ont été choisis pour renforcer l'antigénicité, mais aussi élargir l'immunogénicité sur une large gamme de sous-types HLA, pouvant stimuler à la fois les CD8+ (MHC Classe I) - et les réponses dépendantes des CD4+ (MHC Classe II). Il convient de noter que 2 des 4 peptides sont hétéroclitiques, c'est-à-dire qu'ils portent des mutations faux-sens introduites par conception, afin de diminuer la tolérogénicité (car ces peptides modifiés ne sont plus identifiés comme des fragments "auto" par le système immunitaire de l'hôte vacciné. GPS contient un peptide hétéroclitique (WT1-A1) pour stimuler les réponses CD8+, deux peptides natifs plus longs (427 longs et 331 longs) pour stimuler les réponses CD4+ et un peptide hétéroclitique plus long (122A1 long) capable de stimuler à la fois les cellules CD8+ et CD4+ ( avec la séquence/locus plus court activant le CD8 "enfoui" avec le plus long activant le CD4). Galinpepimut-S est toujours mélangé en émulsion avec l'adjuvant immunologique Montanide™ et est administré après pré-stimulation par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF ; sargramostine ; Leukine®).

Mécanisme d'action putatif (MOA) du galinpepimut-S dans le MM :

- Galinpepimut-S (GPS) est un peptide immunogène de type vaccin, capable d'induire chez l'hôte traité une antigénicité spécifique de WT1 et éventuellement une immunogénicité systémique contre les dépôts de cellules cancéreuses exprimant WT1. Les principes ci-dessus sont applicables chez les patients MM traités avec cet immunothérapeutique. Il est très probable que les circuits d'activation croisée des cellules présentatrices d'antigène (APC)-CD8-CD4 soient nettement amplifiés chez les sujets recevant du galinpepimut-S, conduisant à une immunisation spécifique et directe contre WT1 et à la destruction éventuelle des plasmocytes malins exprimant WT1 via des les immunocytes (principalement les lymphocytes et les cellules tueuses naturelles [NK]). Ce mode d'action représente un modèle plausible pour la base immunobiologique de l'activité clinique observée du galinpepimut-S contre divers types de tumeurs (autres que le MM) testés à ce jour, et est sur le point d'être également applicable au MM.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

22

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Myélome multiple symptomatique, stade ISS 1-3 avec diagnostic confirmé de myélome multiple au MSKCC
  • Les patients doivent être éligibles pour subir une greffe de cellules souches autologues selon des critères institutionnels standard
  • Les patients doivent avoir une maladie WT1 positive documentée. Aux fins de cette étude, ceci est défini comme la présence détectable de l'expression de WT1 par immunohistochimie ou par transcrit de WT1 via RT-PCR sur une moelle osseuse ou un autre échantillon de biopsie lié aux cellules plasmatiques avant la greffe de cellules souches autologues. La moelle osseuse ou un autre échantillon de biopsie au moment du diagnostic de patients diagnostiqués au MSKCC ou à l'extérieur de l'hôpital peut être demandé pour l'évaluation de l'expression de WT1 par l'IHC
  • Age > ou = à 18 ans
  • Statut de performance de Karnofsky > ou = à 50 %
  • Paramètres hématologiques :
  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > ou = à 1 000/μl
  • Plaquettes > 50 000/μl
  • Paramètres biochimiques :
  • Bilirubine totale < ou = à 2,0 mg/dl
  • AST et ALT < ou = à 2,5 x limites supérieures de la normale (LSN)
  • Créatinine < ou = à 2,0 mg/dl

Critère d'exclusion:

  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Patients présentant une infection active nécessitant des antimicrobiens systémiques
  • Patients prenant des corticostéroïdes systémiques
  • Patients atteints d'une maladie grave et instable
  • Malignités concomitantes

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: vaccin
Les inoculations de galinpepimut-S (GPS) commencent 12 à 22 jours après la greffe autologue de cellules souches (ASCT). Le GPS (1,0 ml d'émulsion) est administré en s.c. aux semaines 0, 2, 4, 6, 8 et 10 (c'est-à-dire x 6). Les sites d'injection sont pré-stimulés avec Sargramostim (GM-CSF; 70 μg) s.c. à j -2 (± 1 j ) & j 0 de chaque inoculation GPS. N.B. : lors de chaque inoculation GPS, le Sargramostim & GPS sont administrés sur le même site anatomique. Les sujets sont observés pendant >/= 30 minutes après la vaccination. Les sujets qui ne progressent pas et qui sont cliniquement stables (pas d'infection active avec fièvre et pas de compromis cardiovasculaire/respiratoire) peuvent recevoir jusqu'à 6 vaccins supplémentaires par mois. L'utilisation d'un traitement d'entretien post-ASCT avec le lénalidomide ou le bortézomib est autorisée à partir de >/= 3 mois après l'ASCT.
Biologique: Vaccin peptidique analogue WT1
Préparation d'une suspension de préparation de produit médicamenteux vaccinal liquide (100 mcg de chaque peptide x 4 peptides WT1 dans le mélange GPS ; poids total : 400 mcg) 1:1 v/v avec Montanide (émulsifiant de dépôt d'huile) jusqu'à un volume total de ~ 1 ml, qui est ensuite injecté en s.c. au malade. Le GPS est administré par voie sous-cutanée avec l'adjuvant Montanide, avec la première dose dans les 22 jours suivant l'ASCT avec conditionnement au melphalan (200 mg/m²) et une administration toutes les deux semaines par la suite, pour un total de 6 doses initiales. Par la suite, les patients ont continué à recevoir des administrations de rappel GPS toutes les 4 semaines, pour un ensemble supplémentaire de 6 doses, en supposant qu'ils restent non progresseurs selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMW) et qu'ils sont également cliniquement stables.
Autres noms:
  • Galinpepimut-S (GPS)
Biologique: Sargramostim (GM-CSF)
Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF ; Leukine®) est administré par voie sous-cutanée. à la dose de 70 µg au jour -2 et au jour 0 de chaque administration de GPS.
Autres noms:
  • GM-CSF
  • Leukine®
Médicament: lénalidomide
IMiD (lénalidomide ; 10 mg p.o. par jour) OU -chez certains patients- inhibiteur du protéasome (bortézomib ; 1,3 mg/m² s.c. toutes les 2 semaines) maintenance à partir de 3 mois après auto SCT.
Autres noms:
  • Revlimid®

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse immunitaire des lymphocytes T (RI) spécifique à l'antigène - précoce
Délai: 12 semaines après le vaccin GPS initial (fin de la première série [GPS x 6 administrations])
Le niveau d'induction des réponses immunitaires des lymphocytes T (CD4+ et CD8+) contre les peptides WT1 dans le mélange vaccinal galinpepimut-S - par rapport à la ligne de base (t = 0 ; avant l'administration du vaccin) - sera mesuré par un test de production intracellulaire d'interféron-γ et analyses de tétramères du CMH - ces dernières, si elles sont disponibles pour le type HLA du patient.
12 semaines après le vaccin GPS initial (fin de la première série [GPS x 6 administrations])
Réponse immunitaire des lymphocytes T (RI) spécifique à l'antigène - tardive
Délai: 38 semaines après le vaccin GPS initial (fin de la série de rappel [GPS x 12 administrations])
Le niveau d'induction des réponses immunitaires des lymphocytes T (CD4+ et CD8+) contre les peptides WT1 dans le mélange vaccinal galinpepimut-S - par rapport à la ligne de base (t = 0 ; avant l'administration du vaccin) - sera mesuré par un test de production intracellulaire d'interféron-γ et analyses de tétramères du CMH - ces dernières, si elles sont disponibles pour le type HLA du patient.
38 semaines après le vaccin GPS initial (fin de la série de rappel [GPS x 12 administrations])

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS)
Délai: 2 années
Du moment de l'enregistrement au moment de la progression documentée du myélome (tel que défini par les critères de consensus de l'International Myeloma Working Group [IMW] ; Kumar S et al. Lancette Oncol. 2016) ou la mort du sujet.
2 années
Survie globale (SG)
Délai: 2 années
Du moment de l'inscription au moment du décès du sujet.
2 années
Profil de toxicité
Délai: 2 années
La toxicité sera classée conformément aux Critères communs de toxicité, version 4.0 (CTCAE 4.0) pertinentes pour l'administration active de galinpepimut-S.
2 années
Quantification du niveau d'expression WT1
Délai: 2 années
L'analyse de l'expression des protéines pour les antigènes WT sera effectuée par immunohistochimie (IHC) comme suit : les anticorps monoclonaux anti-CD138/Syndecan, co-expriment WT1 lors de la coloration de WT1 mAB 6F-H2 seront utilisés par le laboratoire de recherche spécifié par l'étude sur MSKCC S-631.
2 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Sellas Life Sciences Group

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Guenther Koehne, MD, PhD, Miami Cancer Institute (Baptist Health South Florida) - formerly at MSKCC
  • Chercheur principal: David J Chung, MD, PhD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

  • Koehne G, Devlin S, Korde N, Mailankody S, Landau H, Hassoun H, Lesokhin A, Lendvai N, Chung D, Sarlis N, Giralt S, Landgren O. Galinpepimut-S, a WT1-Targeting Immuno-Oncology Treatment, Induces Specific, Robust and Durable Immune Responses (IRs) in Patients (Pts) with High-Risk (HR) Multiple Myeloma (MM). Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 17: S343-S344, 2017

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 avril 2013

Achèvement primaire (Réel)

1 juin 2018

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 août 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

2 avril 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 avril 2013

Première publication (Estimation)

9 avril 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 janvier 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 janvier 2020

Dernière vérification

1 janvier 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 12-288

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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