재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종 환자를 치료하기 위한 레날리도마이드 및 이브루티닙

포함 기준:

• 환자는 세계보건기구(WHO)에서 정의한 CLL/SLL 또는 B세포 전림프구성 백혈병 진단을 받아야 합니다.
• 용량을 증량하는 동안 환자는 이전 치료를 적어도 한 번 받았고 추가 세포 감소가 필요하며 재발성 또는 불응성 질환에 대한 기준을 충족해야 합니다. 재발성 질병은 이전에 CR 또는 PR을 달성했지만 6개월 이상의 기간 후에 질병 진행의 증거를 입증한 환자로 정의됩니다. 불응성 질환은 마지막 항백혈병 치료 후 6개월 이내의 진행 또는 CR 또는 PR 미만의 반응으로 정의됩니다. 이전에 치료를 받지 않았고 화학 요법 또는 면역 요법을 받고 싶지 않은 환자는 연구의 용량 확장 부분에 적합합니다.
• 환자는 연구 프로토콜의 첫 번째 날 이전 28일 동안 치료를 받지 않았을 수 있습니다(용량 증량만 해당).
• 예상 수명이 2개월 이상
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-2
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
• 환자는 허용 가능한 기관 및 골수 기능을 가지고 있어야 하며, 이는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 7일 동안 성장 인자 또는 수혈 지원과 독립적으로 존재해야 합니다. 단, 14 - 투약과 연구 약물의 첫 번째 투약 사이의 기간
• 절대 호중구 수(ANC) >= 750 세포/uL(0.75 x 10^9/L)
• 혈소판 >= 50,000개 세포/uL(50 x 10^9/L)
• 헤모글로빈 > 8mg/dL
• 총 빌리루빈 = < 1.5 x 정상 상한치(ULN), 길버트 증후군 또는 간 질환 침윤이 없는 한
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 전이효소[SGOT])/알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 전이효소[SGPT]) =< 3.0 x ULN
• 크레아티닌 < 2.0 x ULN 또는 크레아티닌 청소율(예상[추정치] 사구체 여과율[GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30mL/분
• 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) < 1.5 x ULN 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)/활성 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) < 1.5 x ULN
• 발달 중인 인간 태아에 대한 이브루티닙의 영향은 알려져 있지 않습니다. lenalidomide는 최기형성 가능성이 있습니다. 따라서 가임기 여성(FCBP)은 이브루티닙 투여 전 1회 수행된 임신 검사 음성(최소 25mIU/mL의 민감도)과 레날리도마이드 투여 시작 전 총 2회의 음성 검사를 받아야 합니다. FCBP는 다음과 같은 여성입니다. 1) 어느 시점에서 초경을 달성했습니다. 2) 자궁절제술 또는 양측 난소절제술을 받지 않았음; 또는 3) 적어도 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경 후(암 치료 후 무월경은 가임 가능성을 배제하지 않음)가 아니어야 합니다(즉, 이전 연속 24개월 동안 임의의 시점에 월경이 있음). 사전 이브루티닙 임신 테스트는 등록 시 시작됩니다. 첫 번째 레날리도마이드 전 검사는 레날리도마이드 시작 후 10-14일(주기 0, 15일) 이내에 수행되고, 두 번째 레날리도마이드 전 검사(3차 총 검사)는 레날리도마이드 첫 번째 투여 후 24시간 이내에 수행됩니다. 환자는 연구 의사가 이러한 임신 검사 결과가 음성임을 확인할 때까지 레날리도마이드를 투여받지 않을 수 있습니다. 임신 테스트(해당되는 경우)는 첫 달 동안 매주 실시하고 그 후 월경 주기가 규칙적인 여성과 연구 중단 시 및 연구 중단 후 28일에 매월 실시합니다. 월경 주기가 불규칙한 경우, 첫 달 동안 매주 임신 테스트를 실시한 다음, 연구 기간 동안, 연구 중단 시, 연구 약물 중단 후 14일 및 28일에 14일마다 임신 테스트를 실시합니다. 환자가 생리를 건너뛰거나 월경 출혈에 이상이 있는 경우 임신 검사 및 상담을 실시합니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 또한 FCBP는 이성애 관계를 계속 금하겠다고 약속하거나 두 가지 허용 가능한 피임 방법을 시작해야 합니다. 레날리도마이드를 시작하기 최소 28일 전에 동시에 하나의 매우 효과적인 방법과 하나의 추가 효과적인 방법을 시작해야 합니다. FCBP는 또한 진행 중인 임신 테스트에 동의해야 합니다. 남성은 성공적인 정관 절제술을 받았더라도 FCBP와 성적 접촉을 하는 동안 라텍스 콘돔을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성과 여성 환자는 매우 효과적인 산아제한 방법(예: 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 90일 동안 콘돔, 임플란트, 주사제, 복합 경구 피임약, 일부 자궁내 장치[IUD], 완전한 성행위 금욕 또는 불임 파트너); 모든 환자는 임신 예방 조치 및 태아 노출의 위험에 대해 28일마다 훈련된 카운셀러로부터 상담을 받아야 합니다.

제외 기준:

• Bruton's tyrosine kinase(BTK) 억제제를 사용한 선행 요법
• 다른 연구용 또는 항신생물제와의 병용 치료
• 일일 > 20mg의 프레드니손 등가물에서 매일 코르티코스테로이드를 필요로 하는 환자는 등록해서는 안 됩니다. 코르티코스테로이드를 중단할 수 있는 경우(또는 프레드니손 또는 이와 동등한 1일 20mg 미만으로 감소), 중단 또는 용량 감소는 첫 번째 용량 투여 최소 7일 전에 이루어져야 합니다.
• 화학요법 = 연구 치료제 및/또는 단클론 항체의 최초 투여 전 < 21일 = 연구 치료제의 최초 투여 전 < 6주; 연구 약물 투여 첫 날로부터 28일 이내, 또는 니트로소우레아 또는 미토마이신이 사용된 경우 연구 약물 투여 첫 날로부터 6주 이내에 면역요법, 방사선요법 또는 실험적 요법; 코르티코스테로이드 이외의 병행 전신 면역억제 요법(예: 사이클로스포린 A, 타크로리무스 등)는 연구 약물의 첫 번째 투여 후 28일 이내에 중단해야 합니다.
• 조절되지 않는 부정맥, 울혈성 심부전 또는 New York Heart Association Functional Classification에 의해 정의된 클래스 3 또는 4 울혈성 심부전과 같은 현재 활동 중인 임상적으로 중요한 심혈관 질환 또는 6개월 이내에 심근 경색, 불안정 협심증 또는 급성 관상 동맥 증후군의 병력 스터디 등록 전에
• 연구 요건 준수를 제한하는 제어되지 않는 정신 질환
• 중추신경계 질환 침범; 이러한 환자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다.

• 다음을 제외한 이전 악성 종양의 병력:

  • 치료 목적으로 치료되고 스크리닝 전 3년 이상 활성 질환의 증거가 없고 치료 의사에 의해 재발 위험이 낮다고 느껴지는 악성 종양
  • 현재 질병의 증거가 없는 적절하게 치료된 비흑색종성 피부암 또는 악성 흑자 흑색종
  • 현재 질병의 증거가 없는 적절하게 치료된 자궁경부암종
• 활동성 B형 간염 또는 C형 간염 감염을 반영하는 혈청학적 상태; B형 간염 핵심 항체, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 항체인 환자는 등록 전에 음성 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 있어야 합니다. PCR 양성 환자는 제외됩니다.
• 연구 개시 시 활동성 감염; 전신 치료를 필요로 하는 최근 감염은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 > 14일에 요법을 완료할 필요가 있음
• 연구 약물 투여 첫날로부터 4주 이내의 대수술 또는 7일 이내의 경미한 수술
• 캡슐을 삼킬 수 없거나 위장 기능에 중대한 영향을 미치는 질병 또는 위 또는 소장의 절제, 증상이 있는 염증성 장 질환 또는 궤양성 대장염 또는 부분 또는 전체 장 폐쇄
• 사전 동종 줄기 세포 이식
• 활동성, 조절되지 않는 자가면역성 용혈성 빈혈 또는 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP)
• 수혈 의존성 혈소판 감소증의 존재 또는 출혈 장애 또는 임상 상태(예: 혈소판 감소 시 생명을 위협하는 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 위장관[GI] 출혈 또는 체질 장애)
• 등록 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력
• 이브루티닙 또는 레날리도마이드와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 이브루티닙 첫 투여 전 7일 이내에 강력한 사이토크롬 P450(CYP) 3A 억제제를 투여받은 환자 또는 강력한 CYP3A 억제제로 지속적인 치료가 필요한 환자
• 연구 약물의 첫 번째 투여 후 28일 이내에 와파린 또는 동등한 비타민 K 길항제(예: 펜프로쿠몬)로 항응고 요법을 필요로 하거나 받고 있음
• 이브루티닙과 레날리도마이드가 기형 유발 또는 낙태 효과를 일으킬 가능성이 있기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 이브루티닙과 레날리도마이드를 사용한 산모의 치료에 이차적인 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 수유 중인 영아에게 있기 때문에, 산모가 어느 제제로 치료를 받는 경우, 그리고 치료 중단 후 30일 동안 모유수유를 중단해야 합니다.
• 현재 생명을 위협하는 질병, 의학적 상태 또는 연구자의 의견에 따라 환자의 안전을 위태롭게 하거나 연구를 위험에 빠뜨릴 수 있는 장기 시스템 기능 장애
• HIV(Human Immunodeficiency Virus) 양성 환자의 CD4(Cluster of Differentiation 4) 카운트가 제도적 정상 하한치 미만임
• 시험 약물(CYP3A4 강력한 유도제 및 억제제)과 상호 작용하는 시토크롬 P450(CYP)인 항바이러스제가 필요한 HIV 양성 환자
• 연구자의 의견에 따라 환자의 안전을 위태롭게 하거나 데이터 해석을 방해할 수 있는 기타 실험실 이상
• 연구 약물의 첫 투여 후 4주 이내에 약독화 생백신으로 예방접종을 받은 자
• 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE, 버전 5), 등급 =< 1, 또는 탈모증을 제외하고 포함/제외 기준에 지시된 수준으로 해결되지 않은 것으로 정의되는 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 독성
• 알려진 출혈 장애(예: 폰 빌레브란트병) 또는 혈우병
• 모든 필수 연구 평가 및 절차에 참여할 의사가 없거나 참여할 수 없음
• 현재 활동적이고 임상적으로 유의미한 간 장애(>= National Cancer Institute(NCI)/Child Pugh 분류에 따른 중등도 간 장애)