Lenalidomid og Ibrutinib ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukemi eller lite lymfatisk lymfom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en diagnose av CLL/SLL eller B-celle prolymfocytisk leukemi, som definert av Verdens helseorganisasjon (WHO)
• Under doseøkning må pasienter ha mottatt minst én tidligere behandling, trenge ytterligere cytoreduksjon og oppfylle kriteriene for residiverende eller refraktær sykdom; tilbakefall av sykdom er definert som en pasient som tidligere har oppnådd en CR eller en PR, men etter en periode på seks eller flere måneder viser tegn på sykdomsprogresjon; refraktær sykdom er definert som progresjon innen seks måneder etter siste anti-leukemibehandling, eller enhver respons mindre enn en CR eller PR; Pasienter som tidligere er ubehandlet og ikke ønsker å motta kjemoterapi eller immunterapi, er kvalifisert for doseutvidelsesdelen av studien
• Pasienter kan ikke ha mottatt behandling på 28 dager før den første dagen av studieprotokollen (kun doseøkning)
• Estimert forventet levealder større enn to måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter må ha akseptabel organ- og margfunksjon, som bør være tilstede uavhengig av vekstfaktor eller transfusjonsstøtte i minst 7 dager før første dose av studiemedikamentet, med unntak av pegylert G-CSF (pegfilgrastim) og darbopoeitin som krever 14 -dager mellom dosering og første dose av studiemedikamentet
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 750 celler/uL (0,75 x 10^9/L)
• Blodplater >= 50 000 celler/uL (50 x 10^9/L)
• Hemoglobin > 8 mg/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre Gilberts syndrom eller sykdomsinfiltrasjon i leveren er tilstede
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x ULN
• Kreatinin < 2,0 x ULN eller kreatininclearance (estimert [estimert] glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min.
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5 x ULN og partiell tromboplastintid (PTT)/aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN
• Effekten av ibrutinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; lenalidomid er sannsynligvis teratogent; derfor må kvinner i fertil alder (FCBP) ha en negativ graviditetstest (sensitivitet på minst 25 mIU/ml) utført én gang før ibrutinib og totalt to negative tester før oppstart av lenalidomid; en FCBP er en kvinne som: 1) har oppnådd menarche på et tidspunkt; 2) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 3) ikke har vært naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fruktbarhet) i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt menstruasjon på noe tidspunkt i de foregående 24 påfølgende månedene); pre-ibrutinib-graviditetstesten vil bli initiert ved påmelding; den første prelenalidomidtesten vil bli utført innen 10-14 dager etter oppstart av lenalidomid (syklus 0, dag 15), og den andre prelenalidomidtesten (tredje totaltest) vil være innen 24 timer etter den første dosen av lenalidomid; pasienten får kanskje ikke lenalidomid før studielegen har bekreftet at resultatene av disse graviditetstestene er negative; Graviditetstester (hvis aktuelt) skal deretter utføres ukentlig i løpet av den første måneden, og deretter månedlig hos kvinner med en vanlig menstruasjonssyklus, så vel som ved seponering av studien og på dag 28 etter seponering av studien; hvis menstruasjonssyklusene er uregelmessige, vil graviditetstesting bli utført ukentlig den første måneden, og deretter hver 14. dag mens du er på studien, ved seponering av studien og på dag 14 og 28 etter seponering av studiemedikamentet; graviditetstesting og rådgivning skal utføres hvis en pasient uteblir fra menstruasjonen eller hvis det er unormal menstruasjonsblødning; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; videre må FCBP enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelt samleie eller begynne TO akseptable metoder for prevensjon: én svært effektiv metode og én ekstra effektiv metode SAMTIDIG, minst 28 dager før oppstart av lenalidomid; FCBP må også godta pågående graviditetstesting; menn må godta å bruke latekskondom under seksuell kontakt med en FCBP, selv om de har hatt en vellykket vasektomi; mannlige og kvinnelige pasienter må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (f. kondomer, implantater, injiserbare midler, kombinerte orale prevensjonsmidler, noen intrauterine enheter [IUDs], fullstendig seksuell avholdenhet eller sterilisert partner) i løpet av terapiperioden og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet; alle pasienter må rådføres av en utdannet rådgiver hver 28. dag om forholdsregler ved graviditet og risiko for fostereksponering

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmer
• Samtidig behandling med andre undersøkelsesmidler eller antineoplastiske midler
• Pasienter som trenger daglige kortikosteroider med en prednisonekvivalent på > 20 mg daglig bør ikke inkluderes; hvis kortikosteroider kan seponeres (eller reduseres til < 20 mg per dag med prednison eller tilsvarende), bør seponering eller dosereduksjon gjøres minst 7 dager før første dose
• Kjemoterapi =< 21 dager før første administrasjon av studiebehandling og/eller monoklonalt antistoff =< 6 uker før første administrasjon av studiebehandling; immunterapi, strålebehandling eller eksperimentell terapi innen 28 dager etter første dag av studiemedikamentdosering, eller innen seks uker etter første dag med studiemedisindosering i tilfelle nitrosourea eller mitomycin ble brukt; samtidig systemisk immunsuppressiv behandling annet enn kortikosteroider (f. ciklosporin A, takrolimus osv.) må seponeres innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
• For tiden aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollert arytmi, kongestiv hjertesvikt eller en hvilken som helst klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association Functional Classification, eller historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før studieregistrering
• Ukontrollert psykiatrisk sykdom som ville begrense etterlevelse av studiekrav
• involvering av sykdommer i sentralnervesystemet; disse pasientene bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger

• Anamnese med tidligere malignitet, med unntak av følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom tilstede i mer enn 3 år før screening, og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøs hudkreft eller lentigo maligna melanom uten nåværende tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten nåværende tegn på sykdom
• Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon; pasienter som er hepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-antistoff, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før registrering; PCR-positive pasienter vil bli ekskludert
• Aktiv infeksjon ved oppstart av studien; nylige infeksjoner som krever systemisk behandling må ha fullført behandling > 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Større kirurgi innen 4 uker eller mindre kirurgi innen 7 dager etter første dag av studiemedikamentdosering
• Ikke i stand til å svelge kapsler eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon eller reseksjon av mage eller tynntarm, eller symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon
• Aktiv, ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP)
• Tilstedeværelse av transfusjonsavhengig trombocytopeni eller en historie med blødningsforstyrrelser eller kliniske tilstander (f. gastrointestinal [GI] blødning eller konstitusjonelle lidelser) som kan øke risikoen for livstruende blødninger ved trombocytopeni
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før påmelding
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ibrutinib eller lenalidomid
• Pasienter som fikk en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer innen 7 dager før første dose av ibrutinib eller pasienter som trenger kontinuerlig behandling med en sterk CYP3A-hemmer
• Krever eller får antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. fenprokumon) innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ibrutinib og lenalidomid har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med ibrutinib og lenalidomid, bør ammingen avbrytes dersom moren behandles med begge legemidlene, og i 30 dager etter seponering av behandlingen.
• Nåværende livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens sikkerhet eller sette studien i fare
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter med cluster of differentiation 4 (CD4) teller mindre enn den nedre grensen for institusjonell normal
• HIV-positive pasienter som trenger antivirale midler som er cytokrom P450 (CYP) interaktive med undersøkelsesmidlene (sterke CYP3A4-induktorer og -hemmere)
• Andre laboratorieavvik som etter etterforskerens mening ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre datatolkningen
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet
• Uløste toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandling, definert som ikke løst til Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versjon 5), grad =< 1, eller til nivåene diktert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene med unntak av alopecia
• Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili
• Uvillig eller ute av stand til å delta i alle nødvendige studieevalueringer og prosedyrer
• For tiden aktiv, klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon (>= moderat nedsatt leverfunksjon i henhold til National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh-klassifiseringen)