Lenalidomida e Ibrutinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária ou linfoma linfocítico pequeno

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico de LLC/SLL ou leucemia prolinfocítica de células B, conforme definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS)
• Durante o escalonamento da dose, os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior, precisam de citorredução adicional e atendem aos critérios para doença recidivante ou refratária; a doença recidivante é definida como um paciente que anteriormente alcançou um CR ou um PR, mas após um período de seis ou mais meses demonstra evidência de progressão da doença; doença refratária é definida como progressão dentro de seis meses da última terapia antileucêmica, ou qualquer resposta menor que um CR ou PR; pacientes que não foram tratados anteriormente e não desejam receber quimioterapia ou imunoterapia, são elegíveis para a parte de expansão de dose do estudo
• Os pacientes podem não ter recebido tratamento por 28 dias antes do primeiro dia do protocolo do estudo (somente escalonamento de dose)
• Esperança de vida estimada superior a dois meses
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem ter função de órgão e medula aceitável, que deve estar presente independentemente do fator de crescimento ou suporte transfusional por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de G-CSF peguilado (pegfilgrastim) e darbopoeitina, que requerem 14 período de -dia entre a dosagem e a primeira dose do medicamento em estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 750 células/uL (0,75 x 10^9/L)
• Plaquetas >= 50.000 células/uL (50 x 10^9/L)
• Hemoglobina > 8 mg/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que haja síndrome de Gilbert ou infiltração da doença no fígado
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x LSN
• Creatinina < 2,0 x LSN ou depuração de creatinina (estimado [est.] taxa de filtração glomerular [TFG] [Cockcroft-Gault]) >= 30 mL/min
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT)/tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 1,5 x LSN
• Os efeitos do ibrutinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; é provável que a lenalidomida seja teratogênica; portanto, mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez negativo (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) realizado uma vez antes de ibrutinibe e um total de dois testes negativos antes de iniciar a lenalidomida; uma FCBP é uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento; 2) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 3) não tenha estado naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores); o teste de gravidez pré-ibrutinibe será iniciado na inscrição; o primeiro teste pré-lenalidomida será realizado dentro de 10-14 dias após o início da lenalidomida (ciclo 0, dia 15) e o segundo teste pré-lenalidomida (3º teste total) será realizado dentro de 24 horas após a primeira dose de lenalidomida; a paciente não pode receber lenalidomida até que o médico do estudo tenha verificado que os resultados desses testes de gravidez são negativos; testes de gravidez (se aplicável) devem ser realizados semanalmente durante o primeiro mês e mensalmente a partir de então em mulheres com ciclo menstrual regular, bem como na descontinuação do estudo e no dia 28 após a descontinuação do estudo; se os ciclos menstruais forem irregulares, o teste de gravidez será realizado semanalmente durante o primeiro mês e, a seguir, a cada 14 dias durante o estudo, na descontinuação do estudo e nos dias 14 e 28 após a descontinuação do medicamento do estudo; teste de gravidez e aconselhamento devem ser realizados se a paciente não menstruar ou se houver qualquer anormalidade no sangramento menstrual; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; além disso, o FCBP deve se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar DOIS métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade: um método altamente eficaz e um método eficaz adicional AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de iniciar a lenalidomida; FCBP também deve concordar com testes de gravidez em andamento; os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida; pacientes do sexo masculino e feminino devem concordar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (por exemplo, preservativos, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência sexual completa ou parceiro esterilizado) durante o período de terapia e por 90 dias após a última dose do medicamento em estudo; todos os pacientes devem ser aconselhados por um conselheiro treinado a cada 28 dias sobre precauções na gravidez e riscos de exposição fetal

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK)
• Tratamento concomitante com outros agentes em investigação ou antineoplásicos
• Pacientes que necessitam de corticosteroides diários em um equivalente de prednisona > 20 mg por dia não devem ser incluídos; se os corticosteroides puderem ser descontinuados (ou reduzidos para < 20 mg por dia de prednisona ou equivalente), a descontinuação ou redução da dose deve ser feita pelo menos 7 dias antes da primeira dose
• Quimioterapia =< 21 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo e/ou anticorpo monoclonal =< 6 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo; imunoterapia, radioterapia ou terapia experimental dentro de 28 dias a partir do primeiro dia da dosagem da droga do estudo, ou dentro de seis semanas a partir do primeiro dia da dosagem da droga do estudo no caso de nitrosoureias ou mitomicina terem sido usadas; terapia imunossupressora sistêmica concomitante, exceto corticosteróides (p. ciclosporina A, tacrolimus, etc) deve ser descontinuado dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo
• Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva ou qualquer insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do registro no estudo
• Doença psiquiátrica não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• Envolvimento de doenças do sistema nervoso central; esses pacientes devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos

• História de malignidade anterior, com exceção do seguinte:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença
• Estado sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C; os pacientes que são anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase negativa (PCR) antes da inscrição; Pacientes positivos para PCR serão excluídos
• Infecção ativa no início do estudo; infecções recentes que requerem tratamento sistêmico precisam ter concluído a terapia > 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas ou pequena cirurgia dentro de 7 dias do primeiro dia de dosagem do medicamento do estudo
• Incapaz de engolir cápsulas ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, ou doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerosa ou obstrução intestinal parcial ou completa
• Transplante alogênico prévio de células-tronco
• Anemia hemolítica autoimune ativa e descontrolada ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)
• Presença de trombocitopenia dependente de transfusão ou história de distúrbios hemorrágicos ou condições clínicas (p. sangramento gastrointestinal [GI] ou distúrbios constitucionais) que podem aumentar o risco de sangramento com risco de vida quando trombocitopênico
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a ibrutinibe ou lenalidomida
• Pacientes que receberam um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 7 dias antes da primeira dose de ibrutinibe ou pacientes que necessitam de tratamento contínuo com um forte inibidor do CYP3A
• Requer ou está recebendo anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo: fenprocumona) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque ibrutinibe e lenalidomida têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ibrutinibe e lenalidomida, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com qualquer um dos agentes e por 30 dias após a descontinuação da terapia
• Doença atual com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do paciente ou colocar o estudo em risco
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) com cluster de diferenciação 4 (CD4) inferior ao limite inferior do normal institucional
• Pacientes HIV positivos que necessitam de antivirais que são citocromo P450 (CYP) interativos com os agentes em investigação (indutores e inibidores fortes do CYP3A4)
• Outras anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, possam comprometer a segurança do paciente ou interferir na interpretação dos dados
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE, versão 5), grau = < 1 ou com os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção da alopecia
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos
• Insuficiência hepática clinicamente significativa atualmente ativa (>= insuficiência hepática moderada de acordo com a classificação do National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh)