Lenalidomid a ibrutinib v léčbě pacientů s relapsující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémií nebo malým lymfocytárním lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít diagnózu CLL/SLL nebo B-buněčná prolymfocytární leukémie, jak je definováno Světovou zdravotnickou organizací (WHO).
• Během eskalace dávky musí pacienti podstoupit alespoň jednu předchozí terapii, potřebují další cytoredukci a musí splňovat kritéria pro relabující nebo refrakterní onemocnění; recidivující onemocnění je definováno jako pacient, který dříve dosáhl CR nebo PR, ale po období šesti nebo více měsíců vykazuje známky progrese onemocnění; refrakterní onemocnění je definováno jako progrese během šesti měsíců od poslední antileukemické terapie nebo jakákoli odpověď nižší než CR nebo PR; pacienti, kteří dříve nebyli léčeni a nepřejí si podstupovat chemoterapii nebo imunoterapii, jsou způsobilí pro část studie s rozšířením dávky
• Pacienti možná nedostávali léčbu 28 dní před prvním dnem protokolu studie (pouze eskalace dávky)
• Odhadovaná délka života delší než dva měsíce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí mít přijatelné funkce orgánů a kostní dřeně, které by měly být přítomny nezávisle na růstovém faktoru nebo podpoře transfuze po dobu nejméně 7 dnů před první dávkou studovaného léku, s výjimkou pegylovaného G-CSF (pegfilgrastimu) a darbopoeitinu, které vyžadují 14 -denní období mezi dávkováním a první dávkou studovaného léku
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 750 buněk/ul (0,75 x 10^9/l)
• Krevní destičky >= 50 000 buněk/ul (50 x 10^9/l)
• Hemoglobin > 8 mg/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není přítomen Gilbertův syndrom nebo nemocná infiltrace jater
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x ULN
• Kreatinin < 2,0 x ULN nebo clearance kreatininu (odhad [odhad] glomerulární filtrace [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT)/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 x ULN
• Účinky ibrutinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; lenalidomid je pravděpodobně teratogenní; proto ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test (citlivost alespoň 25 mIU/ml) provedený jednou před ibrutinibem a celkem dva negativní testy před zahájením léčby lenalidomidem; FCBP je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarché; 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících); těhotenský test před ibrutinibem bude zahájen při zápisu; první prelenalidomidový test bude proveden do 10-14 dnů od zahájení lenalidomidu (cyklus 0, 15. den) a druhý prelenalidomidový test (3. celkový test) bude proveden do 24 hodin po první dávce lenalidomidu; pacientka nesmí dostávat lenalidomid, dokud lékař studie neověří, že výsledky těchto těhotenských testů jsou negativní; těhotenské testy (pokud jsou použitelné) se pak mají provádět týdně během prvního měsíce a poté měsíčně u žen s pravidelným menstruačním cyklem, stejně jako při přerušení studie a v den 28 po ukončení studie; pokud jsou menstruační cykly nepravidelné, bude těhotenský test prováděn týdně po dobu prvního měsíce a poté každých 14 dní během studie, při přerušení studie a ve dnech 14 a 28 po vysazení studovaného léku; pokud pacientce vynechá menstruace nebo pokud dojde k jakékoli abnormalitě v menstruačním krvácení, je třeba provést těhotenský test a poradenství; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; dále se FCBP musí buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo zahájit DVĚ přijatelné metody antikoncepce: jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní před zahájením lenalidomidu; FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy; muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když mají úspěšnou vazektomii; pacienti muži a ženy musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. kondomy, implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], úplná sexuální abstinence nebo sterilizovaný partner) během období léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku; všechny pacientky musí každých 28 dní konzultovat vyškolený poradce o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy (BTK).
• Současná léčba jinými zkoumanými nebo antineoplastickými látkami
• Pacienti vyžadující denně kortikosteroidy v ekvivalentu prednisonu > 20 mg denně by neměli být zařazováni; pokud lze kortikosteroidy vysadit (nebo snížit na < 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně), vysazení nebo snížení dávky by mělo být provedeno alespoň 7 dní před první dávkou
• Chemoterapie =< 21 dní před prvním podáním studijní léčby a/nebo monoklonální protilátky =< 6 týdnů před prvním podáním studijní léčby; imunoterapie, radioterapie nebo experimentální terapie do 28 dnů od prvního dne podávání studovaného léku nebo do šesti týdnů od prvního dne podávání studovaného léku v případě, že byly použity nitrosomočoviny nebo mitomycin; souběžná systémová imunosupresivní léčba jiná než kortikosteroidy (např. cyklosporin A, takrolimus atd.) musí být vysazen do 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Aktuálně aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání nebo jakékoli městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před registrací ke studiu
• Nekontrolované psychiatrické onemocnění, které by omezovalo dodržování studijních požadavků
• postižení centrálního nervového systému; tito pacienti by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by znemožnila hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze, s výjimkou následujících:

  • Malignita léčená s léčebným záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 3 roky před screeningem a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C; pacienti, kteří jsou základní protilátkou proti hepatitidě B, povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátkou proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR); PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni
• Aktivní infekce na začátku studie; nedávné infekce vyžadující systémovou léčbu musí mít dokončenou léčbu > 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů nebo menší chirurgický zákrok do 7 dnů od prvního dne podávání studovaného léku
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci nebo resekci žaludku nebo tenkého střeva nebo symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitidu nebo částečnou nebo úplnou neprůchodnost střev
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
• Aktivní, nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo idiopatická trombocytopenická purpura (ITP)
• Přítomnost trombocytopenie závislé na transfuzi nebo anamnéza poruch krvácení nebo klinických stavů (např. gastrointestinální [GI] krvácení nebo konstituční poruchy), které mohou zvýšit riziko život ohrožujícího krvácení při trombocytopenii
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib nebo lenalidomid
• Pacienti, kteří dostali silný inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou ibrutinibu nebo pacienti, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem CYP3A
• Vyžaduje nebo dostává antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např.: fenprokumon) do 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ibrutinib a lenalidomid mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky ibrutinibem a lenalidomidem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena kterýmkoli lékem, a po dobu 30 dnů po ukončení léčby
• Současné život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo ohrozit studii
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s počtem shluků diferenciace 4 (CD4) nižším, než je spodní hranice ústavního normálu
• HIV pozitivní pacienti vyžadující antivirotika, která jsou cytochrom P450 (CYP) interagující s hodnocenými látkami (silné induktory a inhibitory CYP3A4)
• Jiné laboratorní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost pacienta nebo narušily interpretaci dat
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, verze 5), stupeň = < 1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie
• Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater (>= středně těžké poškození jater podle National Cancer Institute (NCI)/klasifikace Child Pugh)