Lenalidomidi ja ibrutinibi hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktorinen krooninen lymfosyyttinen leukemia tai pieni lymfosyyttinen lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava CLL/SLL- tai B-solujen prolymfosyyttinen leukemia Maailman terveysjärjestön (WHO) määrittelemällä tavalla.
• Annoksen nostamisen aikana potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoito, he tarvitsevat lisää sytoreduktiota ja täytettävä uusiutuneen tai refraktorisen taudin kriteerit; uusiutunut sairaus määritellään potilaaksi, joka on saavuttanut aiemmin CR:n tai PR:n, mutta kuuden tai useamman kuukauden jakson jälkeen osoittaa merkkejä taudin etenemisestä; refraktaarinen sairaus määritellään etenemiseksi kuuden kuukauden sisällä viimeisestä leukemiahoidosta tai mikä tahansa vaste, joka on pienempi kuin CR tai PR; potilaat, joita ei ole aiemmin hoidettu ja jotka eivät halua saada kemoterapiaa tai immunoterapiaa, ovat oikeutettuja tutkimuksen annoksen lisäysosaan
• Potilaat eivät ehkä ole saaneet hoitoa 28 päivään ennen tutkimusprotokollan ensimmäistä päivää (ainoastaan ​​annoksen nostaminen)
• Arvioitu elinajanodote yli kaksi kuukautta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Potilaiden elinten ja ytimen toiminnan on oltava hyväksyttävä, ja sen tulee olla kasvutekijästä tai verensiirrosta riippumatta vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, lukuun ottamatta pegyloitua G-CSF:ää (pegfilgrastiimi) ja darbopoeitiinia, jotka vaativat 14 - päiväjakso annostelun ja tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen välillä
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 750 solua/uL (0,75 x 10^9/l)
• Verihiutaleet >= 50 000 solua/ul (50 x 10^9/l)
• Hemoglobiini > 8 mg/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei Gilbertin oireyhtymää tai maksan infiltraatiota ole
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 x ULN
• Kreatiniini < 2,0 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (arvioitu [arvio] glomerulussuodatusnopeus [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5 x ULN ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) / aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) < 1,5 x ULN
• Ibrutinibin vaikutuksia ihmisen kehittyvään sikiöön ei tunneta; lenalidomidi on todennäköisesti teratogeeninen; siksi hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (FCBP) on tehtävä negatiivinen raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) kerran ennen ibrutinibihoitoa ja yhteensä kaksi negatiivista testiä ennen lenalidomidin aloittamista; FCBP on nainen, joka: 1) on saavuttanut kuukautiset jossain vaiheessa; 2) hänelle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta; tai 3) ei ole luonnollisesti ollut postmenopausaalisessa (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei sulje pois hedelmällisyyttä) vähintään 24 kuukauteen peräkkäin (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana); pre-ibrutinibiraskaustesti aloitetaan ilmoittautumisen yhteydessä; ensimmäinen prelenalidomiditesti suoritetaan 10–14 päivän kuluessa lenalidomidin aloittamisesta (sykli 0, päivä 15), ja toinen prelenalidomiditesti (3. kokonaistesti) tehdään 24 tunnin kuluessa ensimmäisestä lenalidomidiannoksesta; potilas ei saa saada lenalidomidia ennen kuin tutkimuslääkäri on varmistanut, että näiden raskaustestien tulokset ovat negatiivisia; raskaustestit (tarvittaessa) on tämän jälkeen tehtävä viikoittain ensimmäisen kuukauden aikana ja sen jälkeen kuukausittain naisilla, joilla on säännöllinen kuukautiskierto, samoin kuin tutkimuksen keskeyttämisen yhteydessä ja 28. päivänä tutkimuksen keskeyttämisen jälkeen; jos kuukautiskierrot ovat epäsäännöllisiä, raskaustesti suoritetaan viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan ja sen jälkeen joka 14. päivä tutkimuksen aikana, tutkimuksen keskeyttämisen yhteydessä ja 14. ja 28. päivänä tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen; raskaustestaus ja -neuvonta on suoritettava, jos potilaalta jäävät kuukautiset pois tai jos kuukautisvuodossa on poikkeavuuksia; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille; Lisäksi FCBP:n on joko sitouduttava jatkuvaan pidättymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai aloitettava KAKSI hyväksyttävää ehkäisymenetelmää: yksi erittäin tehokas menetelmä ja yksi tehokas lisämenetelmä SAMALLA, vähintään 28 päivää ennen lenalidomidin aloittamista; FCBP:n on myös hyväksyttävä jatkuva raskaustesti; miesten on suostuttava käyttämään lateksikondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä FCBP:n kanssa, vaikka heillä olisi ollut onnistunut vasektomia; Mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (esim. kondomit, implantit, injektiovalmisteet, yhdistelmäehkäisyvalmisteet, jotkin kohdunsisäiset välineet (IUD), täydellinen seksuaalinen pidättyvyys tai steriloitu kumppani) hoidon aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; koulutetun neuvonantajan on neuvoteltava kaikkia potilaita 28 päivän välein raskauden varotoimenpiteistä ja sikiön altistumisen riskeistä

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi hoito Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjillä
• Samanaikainen hoito muiden tutkittavien tai antineoplastisten aineiden kanssa
• Potilaita, jotka tarvitsevat päivittäistä kortikosteroidia, jonka prednisoniekvivalentti on > 20 mg päivässä, ei pitäisi ottaa mukaan. jos kortikosteroidien käyttö voidaan keskeyttää (tai vähentää alle 20 mg:aan prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa), hoito on keskeytettävä tai annosta pienennettävä vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä annosta
• Kemoterapia = < 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoidon ja/tai monoklonaalisen vasta-aineen antoa = < 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoidon antoa; immunoterapia, sädehoito tai kokeellinen hoito 28 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annostelusta tai kuuden viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annostelusta, jos käytettiin nitrosoureoita tai mitomysiiniä; samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito kuin kortikosteroidit (esim. siklosporiini A, takrolimuusi jne.) on lopetettava 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Tällä hetkellä aktiivinen kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsematon rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai mikä tahansa luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan, tai sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimooireyhtymä 6 kuukauden sisällä ennen opintoihin ilmoittautumista
• Hallitsematon psykiatrinen sairaus, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista
• keskushermoston sairaus; nämä potilaat tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.

• Aiempi pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta seuraavia:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 3 vuotta ennen seulontaa ja jonka uusiutumisriski hoitava lääkäri katsoi
  • Riittävästi hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai lentigo maligna melanooma ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
• Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota; potilailla, jotka ovat hepatiitti B -ydinvasta-aineita, hepatiitti B -pinta-antigeeniä (HBsAg) tai hepatiitti C -vasta-ainetta, on oltava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen osallistumista; PCR-positiiviset potilaat suljetaan pois
• Aktiivinen infektio tutkimuksen alussa; äskettäin systeemistä hoitoa vaativien infektioiden hoito on saatava päätökseen > 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä tai pieni leikkaus 7 päivän sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annostelusta
• Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan tai mahalaukun tai ohutsuolen resektioon, tai oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolitukos
• Aiempi allogeeninen kantasolusiirto
• Aktiivinen, hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP)
• Verensiirrosta riippuvainen trombosytopenia tai verenvuotohäiriöt tai kliiniset tilat (esim. maha-suolikanavan [GI] verenvuoto tai perustuslailliset häiriöt), jotka voivat lisätä hengenvaarallisen verenvuodon riskiä trombosytopenisen
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ibrutinibi tai lenalidomidi
• Potilaat, jotka ovat saaneet vahvaa sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjää 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä ibrutinibiannosta, tai potilaat, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa vahvalla CYP3A:n estäjällä
• Vaatii tai saa antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla (esim. fenprokumoni) 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska ibrutinibillä ja lenalidomidilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia; koska äidin ibrutinibillä ja lenalidomidilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan jommallakummalla aineella, ja 30 päivän ajaksi hoidon lopettamisen jälkeen.
• Nykyinen hengenvaarallinen sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa potilaan turvallisuuden tai vaarantaa tutkimuksen
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisten potilaiden, joilla on erilaistumisryhmä 4 (CD4), määrä on pienempi kuin laitosnormin alaraja
• HIV-positiiviset potilaat, jotka tarvitsevat viruslääkkeitä, jotka ovat sytokromi P450 (CYP) vuorovaikutuksessa tutkittavien aineiden kanssa (voimakkaat CYP3A4:n indusoijat ja estäjät)
• Muut laboratoriopoikkeamat, jotka tutkijan mielestä vaarantaisivat potilaan turvallisuuden tai haittaisivat tietojen tulkintaa
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Aiemmasta syöpähoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole ratkenneet haittatapahtuman yleisten terminologiakriteerien (CTCAE, versio 5) mukaisesti, luokka = < 1 tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määrätyille tasoille hiustenlähtöä lukuun ottamatta
• Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia
• Ei halua tai pysty osallistumaan kaikkiin vaadittuihin tutkimusarviointeihin ja menettelyihin
• Tällä hetkellä aktiivinen, kliinisesti merkittävä maksan vajaatoiminta (>= kohtalainen maksan vajaatoiminta National Cancer Instituten (NCI)/Child Pugh -luokituksen mukaan)