Lenalidomide en Ibrutinib bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten de diagnose CLL/SLL of B-cel prolymfocytische leukemie hebben, zoals gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)
• Tijdens dosisescalatie moeten patiënten ten minste één eerdere therapie hebben gekregen, aanvullende cytoreductie nodig hebben en voldoen aan de criteria voor recidiverende of refractaire ziekte; recidiverende ziekte wordt gedefinieerd als een patiënt die eerder een CR of een PR heeft bereikt, maar na een periode van zes of meer maanden tekenen van ziekteprogressie vertoont; refractaire ziekte wordt gedefinieerd als progressie binnen zes maanden na de laatste antileukemische therapie, of elke respons minder dan een CR of PR; patiënten die nog niet eerder zijn behandeld en geen chemotherapie of immunotherapie willen krijgen, komen in aanmerking voor het dosisuitbreidingsgedeelte van de studie
• Het is mogelijk dat patiënten gedurende 28 dagen vóór de eerste dag van het onderzoeksprotocol geen behandeling hebben gekregen (alleen dosisverhoging)
• Geschatte levensverwachting langer dan twee maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Patiënten moeten een acceptabele orgaan- en beenmergfunctie hebben, die onafhankelijk van groeifactor of transfusieondersteuning gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel aanwezig moet zijn, met uitzondering van gepegyleerd G-CSF (pegfilgrastim) en darbopoeitin waarvoor een 14 dagperiode tussen de dosering en de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 750 cellen/uL (0,75 x 10^9/L)
• Bloedplaatjes >= 50.000 cellen/uL (50 x 10^9/L)
• Hemoglobine > 8 mg/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) tenzij het syndroom van Gilbert of ziekte-infiltratie van de lever aanwezig is
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x ULN
• Creatinine < 2,0 x ULN of creatinineklaring (geschat [geschat] glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min
• Protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR) < 1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT)/geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) < 1,5 x ULN
• De effecten van ibrutinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; lenalidomide is waarschijnlijk teratogeen; daarom moet bij vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) een negatieve zwangerschapstest (gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml) worden uitgevoerd vóór ibrutinib en in totaal twee negatieve tests voordat met lenalidomide wordt begonnen; een FCBP is een vrouw die: 1) op enig moment menarche heeft bereikt; 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 3) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden); de pre-ibrutinib-zwangerschapstest wordt gestart bij inschrijving; de eerste prelenalidomidetest wordt uitgevoerd binnen 10-14 dagen na het starten met lenalidomide (cyclus 0, dag 15), en de tweede prelenalidomidetest (3e totale test) vindt plaats binnen 24 uur na de eerste dosis lenalidomide; de patiënt krijgt mogelijk geen lenalidomide totdat de onderzoeksarts heeft geverifieerd dat de resultaten van deze zwangerschapstesten negatief zijn; zwangerschapstests (indien van toepassing) moeten dan wekelijks worden uitgevoerd gedurende de eerste maand, en daarna maandelijks bij vrouwen met een regelmatige menstruatiecyclus, evenals bij stopzetting van de studie en op dag 28 na stopzetting van de studie; als de menstruele cycli onregelmatig zijn, zullen zwangerschapstests wekelijks worden uitgevoerd gedurende de eerste maand, en vervolgens elke 14 dagen tijdens het onderzoek, bij stopzetting van het onderzoek en op dag 14 en 28 na stopzetting van het studiegeneesmiddel; zwangerschapstests en counseling moeten worden uitgevoerd als een patiënt haar menstruatie overslaat of als er een afwijking is in de menstruatiebloeding; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; verder moet FCBP zich ofwel committeren aan voortdurende onthouding van heteroseksuele gemeenschap of beginnen met TWEE aanvaardbare anticonceptiemethoden: een zeer effectieve methode en een extra effectieve methode TEGELIJKERTIJD, ten minste 28 dagen voordat met lenalidomide wordt begonnen; FCBP moet ook instemmen met lopende zwangerschapstesten; mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan; mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. condooms, implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige intra-uteriene apparaten [IUD's], volledige seksuele onthouding of gesteriliseerde partner) tijdens de therapieperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; alle patiënten moeten om de 28 dagen worden voorgelicht door een getrainde counselor over voorzorgsmaatregelen voor zwangerschap en risico's van blootstelling van de foetus

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met Bruton's tyrosinekinase (BTK) -remmer
• Gelijktijdige behandeling met andere experimentele of antineoplastische middelen
• Patiënten die dagelijkse corticosteroïden met een prednison-equivalent van > 20 mg per dag nodig hebben, mogen niet worden ingeschreven; als corticosteroïden kunnen worden stopgezet (of verlaagd tot < 20 mg per dag prednison of equivalent), moet de stopzetting of dosisverlaging ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis worden gedaan
• Chemotherapie =< 21 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksbehandeling en/of monoklonaal antilichaam =< 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksbehandeling; immunotherapie, radiotherapie of experimentele therapie binnen 28 dagen na de eerste dag van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of binnen zes weken na de eerste dag van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in het geval dat nitrosourea of ​​mitomycine werden gebruikt; gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie anders dan corticosteroïden (bijv. ciclosporine A, tacrolimus, enz.) moet binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet
• Momenteel actieve klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde aritmie, congestief hartfalen, of congestief hartfalen van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association, of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, instabiele angina pectoris of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan de studieregistratie
• Ongecontroleerde psychiatrische ziekte die de naleving van de studievereisten zou beperken
• Betrokkenheid van ziekte van het centrale zenuwstelsel; deze patiënten moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren

• Geschiedenis van eerdere maligniteiten, met uitzondering van het volgende:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte gedurende meer dan 3 jaar voorafgaand aan screening, en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling wordt beschouwd
  • Adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkanker of lentigo maligna melanoom zonder huidig ​​bewijs van ziekte
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte
• Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt; patiënten die hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam zijn, moeten voorafgaand aan inschrijving een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben; PCR-positieve patiënten worden uitgesloten
• Actieve infectie bij aanvang van de studie; recente infecties die systemische behandeling vereisen, moeten de behandeling > 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel hebben afgerond
• Grote operatie binnen 4 weken of kleine operatie binnen 7 dagen na de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Niet in staat om capsules door te slikken of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast of resectie van de maag of dunne darm, of symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa of gedeeltelijke of volledige darmobstructie
• Eerdere allogene stamceltransplantatie
• Actieve, ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
• Aanwezigheid van transfusie-afhankelijke trombocytopenie of een voorgeschiedenis van bloedingsstoornissen of klinische aandoeningen (bijv. gastro-intestinale [GI] bloedingen of constitutionele stoornissen) die het risico op levensbedreigende bloedingen kunnen verhogen bij trombocytopenie
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ibrutinib of lenalidomide
• Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ibrutinib een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer kregen of patiënten die continue behandeling met een sterke CYP3A-remmer nodig hebben
• Vereist of krijgt antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (bijv.: fenprocoumon) binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat ibrutinib en lenalidomide mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ibrutinib en lenalidomide, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met een van beide middelen wordt behandeld, en gedurende 30 dagen na stopzetting van de behandeling
• Huidige levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of het onderzoek in gevaar kan brengen
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten met cluster van differentiatie 4 (CD4) telt minder dan de ondergrens van institutioneel normaal
• HIV-positieve patiënten die antivirale middelen nodig hebben die cytochroom P450 (CYP) interactief zijn met de onderzoeksmiddelen (sterke inductoren en remmers van CYP3A4)
• Andere laboratoriumafwijkingen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen of de interpretatie van gegevens verstoren
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost volgens Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versie 5), graad =< 1, of volgens de niveaus voorgeschreven in de opname-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van alopecia
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie
• Niet willen of kunnen deelnemen aan alle verplichte studieevaluaties en procedures
• Momenteel actieve, klinisch significante leverfunctiestoornis (>= matige leverfunctiestoornis volgens de classificatie van het National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh)