来那度胺和伊布替尼治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者

纳入标准：

• 患者必须诊断为世界卫生组织 (WHO) 定义的 CLL/SLL 或 B 细胞幼淋巴细胞白血病
• 在剂量递增期间，患者必须接受过至少一种既往治疗，需要额外的细胞减灭术，并符合复发或难治性疾病的标准；疾病复发定义为先前获得 CR 或 PR 的患者，但在六个月或更长时间后显示出疾病进展的证据；难治性疾病定义为在最后一次抗白血病治疗后六个月内出现进展，或任何低于 CR 或 PR 的反应；先前未接受过治疗且不希望接受化疗或免疫治疗的患者有资格参加研究的剂量扩展部分
• 患者可能在研究方案的第一天前 28 天未接受治疗（仅限剂量递增）
• 预计寿命大于两个月
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 患者必须具有可接受的器官和骨髓功能，在研究药物首次给药前至少 7 天应独立于生长因子或输血支持，但聚乙二醇化 G-CSF（聚乙二醇非格司亭）和 darbopoeitin 需要 14 -给药与研究药物首次给药之间的天数
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 750 个细胞/uL (0.75 x 10^9/L)
• 血小板 >= 50,000 个细胞/uL (50 x 10^9/L)
• 血红蛋白 > 8 毫克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非存在吉尔伯特综合征或肝脏疾病浸润
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3.0 x ULN
• 肌酐 < 2.0 x ULN 或肌酐清除率（估计 [est.] 肾小球滤过率 [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 mL/min
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) < 1.5 x ULN 和部分凝血活酶时间 (PTT)/活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) < 1.5 x ULN
• 伊布替尼对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；来那度胺可能致畸；因此，育龄女性 (FCBP) 必须在依鲁替尼之前进行一次妊娠试验阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL），并且在开始来那度胺之前进行总共两次阴性试验； FCBP 是这样的女性： 1) 在某个时候已经初潮； 2) 没有进行过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 3) 至少连续 24 个月没有自然绝经（癌症治疗后闭经不排除生育可能性）（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）；伊布替尼前妊娠试验将在入组时启动；第一次来那度胺前测试将在开始来那度胺后 10-14 天内进行（第 0 周期，第 15 天），第二次来那度胺前测试（第 3 次总测试）将在第一次来那度胺给药后 24 小时内进行；在研究医生确认这些妊娠试验的结果为阴性之前，患者可能不会接受来那度胺；然后在第一个月每周进行一次妊娠试验（如果适用），之后每月对月经周期规律的女性进行一次，并在研究停止时和研究停止后的第 28 天进行；如果月经周期不规律，将在第一个月每周进行一次妊娠试验，然后在研究期间每 14 天一次、研究停止时以及研究药物停止后的第 14 天和第 28 天进行一次；如果患者错过月经或月经出血有任何异常，应进行妊娠检测和咨询；如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的主治医生；此外，FCBP 必须要么承诺继续禁止异性性交，要么开始使用两种可接受的节育方法：一种高效方法和一种额外有效的方法同时使用，至少在开始来那度胺前 28 天； FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试；男性必须同意在与 FCBP 发生性接触时使用乳胶避孕套，即使他们已经成功进行了输精管结扎术；男性和女性患者必须同意使用高效的节育方法（例如 避孕套、植入物、注射剂、复方口服避孕药、某些宫内节育器 [IUD]、完全禁欲或绝育伴侣）在治疗期间和最后一次研究药物给药后 90 天内；所有患者必须每 28 天接受训练有素的咨询师关于怀孕预防措施和胎儿暴露风险的咨询

排除标准：

• 先前使用布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂治疗
• 与其他研究或抗肿瘤药物同时治疗
• 不应入组需要每日皮质类固醇激素的泼尼松当量 > 20 mg 的患者；如果可以停用皮质类固醇（或减至每天 < 20 毫克泼尼松或等效药物），则应在首次给药前至少 7 天停药或减量
• 化疗 =< 研究治疗首次给药前 21 天和/或单克隆抗体 =< 研究治疗首次给药前 6 周；研究药物给药第一天后 28 天内的免疫疗法、放射疗法或实验疗法，或在使用亚硝基脲或丝裂霉素的情况下，研究药物给药第一天后六周内；除皮质类固醇外，同时进行全身免疫抑制治疗（例如 环孢菌素 A、他克莫司等）必须在研究药物首次给药后 28 天内停药
• 目前有临床意义的活动性心血管疾病，例如不受控制的心律失常、充血性心力衰竭或纽约心脏协会功能分类定义的任何 3 级或 4 级充血性心力衰竭，或 6 个月内有心肌梗塞、不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征病史在读注册之前
• 不受控制的精神疾病会限制对研究要求的遵守
• 中枢神经系统疾病受累；这些患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估

• 既往恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在筛选前 3 年以上没有出现活动性疾病的证据，并且主治医师认为复发风险较低
  • 充分治疗的非黑色素瘤性皮肤癌或恶性雀斑黑色素瘤，目前没有疾病证据
  • 充分治疗的原位宫颈癌，目前没有疾病证据
• 反映活动性乙型或丙型肝炎感染的血清学状态；具有乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎抗体的患者在入组前必须具有阴性聚合酶链反应 (PCR)； PCR 阳性患者将被排除在外
• 研究开始时的活动性感染；需要全身治疗的近期感染需要在研究药物首次给药前 > 14 天完成治疗
• 研究药物给药第一天后 4 周内进行大手术或 7 天内进行小手术
• 无法吞咽胶囊或患有严重影响胃肠功能的疾病或胃或小肠切除术，或有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎或部分或完全性肠梗阻
• 先前的同种异体干细胞移植
• 活动性、不受控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜 (ITP)
• 存在输血依赖性血小板减少症或出血性疾病或临床病史（例如 胃肠道 [GI] 出血或体质障碍），当血小板减少时可能会增加危及生命的出血风险
• 入组前 6 个月内有中风或颅内出血史
• 归因于与伊布替尼或来那度胺具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 在伊布替尼首次给药前 7 天内接受强细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂治疗的患者或需要用强 CYP3A 抑制剂持续治疗的患者
• 在研究药物首次给药后 28 天内需要或正在接受华法林或等效维生素 K 拮抗剂（例如苯丙香豆素）的抗凝治疗
• 孕妇被排除在本研究之外，因为伊布替尼和来那度胺具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受伊布替尼和来那度胺治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受任何一种药物治疗，应停止母乳喂养，并在停止治疗后 30 天内停止母乳喂养
• 目前危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，研究者认为这些可能危及患者的安全，或使研究面临风险
• 分化簇 4 (CD4) 计数低于机构正常值下限的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者
• 需要细胞色素 P450 (CYP) 与研究药物（CYP3A4 强诱导剂和抑制剂）相互作用的抗病毒药物的 HIV 阳性患者
• 研究者认为会危及患者安全或干扰数据解释的其他实验室异常
• 在研究药物首次给药后 4 周内接种了活的减毒疫苗
• 既往抗癌治疗未解决的毒性，定义为未解决不良事件通用术语标准（CTCAE，第 5 版），等级 =< 1，或达到纳入/排除标准中规定的水平（脱发除外）
• 已知的出血性疾病（例如血管性血友病）或血友病
• 不愿意或不能参加所有必需的研究评估和程序
• 目前处于活动状态，有临床意义的肝功能损害（>= 根据美国国家癌症研究所 (NCI)/Child Pugh 分类，中度肝功能损害）