Lénalidomide et Ibrutinib dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire ou de petit lymphome lymphocytaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic de LLC/SLL ou de leucémie prolymphocytaire à cellules B, tel que défini par l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
• Pendant l'escalade de dose, les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur, avoir besoin d'une cytoréduction supplémentaire et répondre aux critères d'une maladie récidivante ou réfractaire ; la maladie en rechute est définie comme un patient qui a déjà obtenu une RC ou une RP, mais qui, après une période de six mois ou plus, présente des signes de progression de la maladie ; la maladie réfractaire est définie comme une progression dans les six mois suivant le dernier traitement anti-leucémique, ou toute réponse inférieure à une RC ou une RP ; les patients qui n'ont pas été traités auparavant et qui ne souhaitent pas recevoir de chimiothérapie ou d'immunothérapie sont éligibles pour la partie d'expansion de dose de l'étude
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu de traitement pendant 28 jours avant le premier jour du protocole d'étude (augmentation de dose uniquement)
• Espérance de vie estimée supérieure à deux mois
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients doivent avoir une fonction organique et médullaire acceptable, qui doit être présente indépendamment du facteur de croissance ou du soutien transfusionnel pendant au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception du G-CSF pégylé (pegfilgrastim) et de la darbopoïtine qui nécessitent un 14 -période de jours entre l'administration et la première dose du médicament à l'étude
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 750 cellules/uL (0,75 x 10^9/L)
• Plaquettes >= 50 000 cellules/uL (50 x 10^9/L)
• Hémoglobine > 8 mg/dL
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf en cas de syndrome de Gilbert ou d'infiltration de la maladie dans le foie
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x LSN
• Créatinine < 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine (estimée [est.] débit de filtration glomérulaire [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 mL/min
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) < 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT)/temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) < 1,5 x LSN
• Les effets de l'ibrutinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; le lénalidomide est susceptible d'être tératogène ; par conséquent, les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif (sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) effectué une fois avant l'ibrutinib et un total de deux tests négatifs avant d'initier le lénalidomide ; une FCBP est une femme qui : 1) a eu ses premières règles à un moment donné ; 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée à la suite d'un traitement anticancéreux n'exclut pas le potentiel de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents) ; le test de grossesse pré-ibrutinib sera lancé lors de l'inscription ; le premier test pré-lénalidomide sera effectué dans les 10 à 14 jours suivant le début du lénalidomide (cycle 0, jour 15), et le deuxième test pré-lénalidomide (3e test total) sera effectué dans les 24 heures suivant la première dose de lénalidomide ; la patiente ne peut pas recevoir de lénalidomide tant que le médecin de l'étude n'a pas vérifié que les résultats de ces tests de grossesse sont négatifs ; des tests de grossesse (le cas échéant) doivent ensuite être effectués chaque semaine pendant le premier mois, puis mensuellement chez les femmes ayant un cycle menstruel régulier, ainsi qu'à l'arrêt de l'étude et au jour 28 suivant l'arrêt de l'étude ; si les cycles menstruels sont irréguliers, des tests de grossesse seront effectués chaque semaine pendant le premier mois, puis tous les 14 jours pendant l'étude, à l'arrêt de l'étude et aux jours 14 et 28 après l'arrêt du médicament à l'étude ; des tests de grossesse et des conseils doivent être effectués si une patiente n'a pas ses règles ou s'il y a une anomalie dans les saignements menstruels ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; en outre, FCBP doit soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels, soit commencer DEUX méthodes de contraception acceptables : une méthode hautement efficace et une méthode efficace supplémentaire EN MÊME TEMPS, au moins 28 jours avant de commencer le lénalidomide ; Le FCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours ; les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors d'un rapport sexuel avec un FCBP, même s'ils ont réussi une vasectomie ; les patients masculins et féminins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces (par ex. préservatifs, implants, injectables, contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins [DIU], abstinence sexuelle complète ou partenaire stérilisé) pendant la période de traitement et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; tous les patients doivent être conseillés par un conseiller qualifié tous les 28 jours sur les précautions à prendre pendant la grossesse et les risques d'exposition du fœtus

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par l'inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK)
• Traitement concomitant avec d'autres agents expérimentaux ou antinéoplasiques
• Les patients nécessitant des corticostéroïdes quotidiens à un équivalent de prednisone > 20 mg par jour ne doivent pas être inclus ; si les corticostéroïdes peuvent être arrêtés (ou réduits à < 20 mg par jour de prednisone ou équivalent), l'arrêt ou la réduction de dose doit être effectué au moins 7 jours avant la première dose
• Chimiothérapie = < 21 jours avant la première administration du traitement à l'étude et/ou de l'anticorps monoclonal =< 6 semaines avant la première administration du traitement à l'étude ; immunothérapie, radiothérapie ou thérapie expérimentale dans les 28 jours suivant le premier jour de l'administration du médicament à l'étude, ou dans les six semaines suivant le premier jour de l'administration du médicament à l'étude dans le cas où des nitrosourées ou de la mitomycine ont été utilisées ; traitement immunosuppresseur systémique concomitant autre que les corticostéroïdes (par ex. cyclosporine A, tacrolimus, etc.) doit être interrompu dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative actuellement active telle qu'arythmie non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive ou toute insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association, ou antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois avant l'inscription aux études
• Maladie psychiatrique non contrôlée qui limiterait le respect des exigences de l'étude
• Atteinte d'une maladie du système nerveux central ; ces patients doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres

• Antécédents de malignité, à l'exception de ce qui suit :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans signe de maladie active présente depuis plus de 3 ans avant le dépistage, et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant
  • Cancer de la peau non mélanomateux ou mélanome à lentigo malin traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie
  • Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie
• Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C ; les patients qui sont des anticorps de base de l'hépatite B, des antigènes de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou des anticorps de l'hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative avant l'inscription ; Les patients positifs à la PCR seront exclus
• Infection active au début de l'étude ; les infections récentes nécessitant un traitement systémique doivent avoir terminé le traitement> 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou chirurgie mineure dans les 7 jours suivant le premier jour d'administration du médicament à l'étude
• Incapacité d'avaler des gélules ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse ou occlusion intestinale partielle ou complète
• Transplantation allogénique antérieure de cellules souches
• Anémie hémolytique auto-immune active et non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI)
• Présence d'une thrombocytopénie dépendante de la transfusion ou antécédents de troubles hémorragiques ou de conditions cliniques (par ex. hémorragie gastro-intestinale [GI] ou troubles constitutionnels) qui peuvent augmenter le risque d'hémorragie potentiellement mortelle en cas de thrombocytopénie
• Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ibrutinib ou au lénalidomide
• Patients ayant reçu un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 7 jours précédant la première dose d'ibrutinib ou patients nécessitant un traitement continu avec un inhibiteur puissant du CYP3A
• Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K (par exemple : phenprocoumone) dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'ibrutinib et le lénalidomide peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'ibrutinib et le lénalidomide, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'un ou l'autre de ces agents, et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement
• Maladie actuelle potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou mettre l'étude en danger
• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dont le groupe de différenciation 4 (CD4) compte moins que la limite inférieure de la normale institutionnelle
• Patients séropositifs nécessitant des antiviraux qui interagissent avec le cytochrome P450 (CYP) avec les agents expérimentaux (inducteurs et inhibiteurs puissants du CYP3A4)
• Autres anomalies de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du patient ou interféreraient avec l'interprétation des données
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme n'ayant pas répondu aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE, version 5), grade = < 1, ou aux niveaux dictés dans les critères d'inclusion/exclusion à l'exception de l'alopécie
• Troubles hémorragiques connus (p. ex., maladie de von Willebrand) ou hémophilie
• Refus ou incapacité de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises
• Insuffisance hépatique actuellement active, cliniquement significative (>= insuffisance hépatique modérée selon la classification du National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh)