Lenalidomid und Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine Diagnose von CLL/SLL oder B-Zell-Prolymphozytenleukämie haben, wie von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert
• Während der Dosiseskalation müssen die Patienten mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, eine zusätzliche Zytoreduktion benötigen und die Kriterien für eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung erfüllen; rezidivierende Erkrankung ist definiert als ein Patient, der zuvor eine CR oder eine PR erreicht hat, aber nach einem Zeitraum von sechs oder mehr Monaten Anzeichen einer Krankheitsprogression zeigt; refraktäre Erkrankung ist definiert als Fortschreiten innerhalb von sechs Monaten nach der letzten antileukämischen Therapie oder als Ansprechen von weniger als CR oder PR; Patienten, die zuvor unbehandelt waren und keine Chemotherapie oder Immuntherapie erhalten möchten, kommen für den Dosiserweiterungsteil der Studie in Frage
• Patienten dürfen 28 Tage vor dem ersten Tag des Studienprotokolls keine Behandlung erhalten haben (nur Dosiseskalation)
• Geschätzte Lebenserwartung von mehr als zwei Monaten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen
• Die Patienten müssen eine akzeptable Organ- und Markfunktion haben, die unabhängig von Wachstumsfaktoren oder Transfusionsunterstützung für mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments vorhanden sein sollte, mit Ausnahme von pegyliertem G-CSF (Pegfilgrastim) und Darbopoeitin, die eine 14 -Tages-Zeitraum zwischen der Einnahme und der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750 Zellen/µL (0,75 x 10^9/L)
• Blutplättchen >= 50.000 Zellen/µL (50 x 10^9/L)
• Hämoglobin > 8 mg/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom oder eine Krankheitsinfiltration der Leber vor
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x ULN
• Kreatinin < 2,0 x ULN oder Kreatinin-Clearance (geschätzt [est.] glomeruläre Filtrationsrate [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisierte Ratio (INR) < 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 x ULN
• Die Auswirkungen von Ibrutinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Lenalidomid ist wahrscheinlich teratogen; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) einen negativen Schwangerschaftstest (Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml) haben, der einmal vor Ibrutinib und insgesamt zwei negativen Tests durchgeführt wurde, bevor sie mit Lenalidomid beginnen; ein FCBP ist eine Frau, die: 1) irgendwann ihre Menarche erreicht hat; 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 3) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus) (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation); der Prä-Ibrutinib-Schwangerschaftstest wird bei der Einschreibung eingeleitet; der erste Prä-Lenalidomid-Test wird innerhalb von 10-14 Tagen nach Beginn der Lenalidomid-Behandlung (Zyklus 0, Tag 15) durchgeführt, und der zweite Prä-Lenalidomid-Test (3. Gesamttest) wird innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Lenalidomid-Dosis durchgeführt; die Patientin darf kein Lenalidomid erhalten, bis der Prüfarzt bestätigt hat, dass die Ergebnisse dieser Schwangerschaftstests negativ sind; Schwangerschaftstests (falls zutreffend) sind dann während des ersten Monats wöchentlich und danach monatlich bei Frauen mit regelmäßigem Menstruationszyklus sowie bei Studienabbruch und am 28. Tag nach Studienabbruch durchzuführen; wenn die Menstruationszyklen unregelmäßig sind, werden Schwangerschaftstests während des ersten Monats wöchentlich und dann alle 14 Tage während der Studie, bei Studienabbruch und an den Tagen 14 und 28 nach Absetzen des Studienmedikaments durchgeführt; Schwangerschaftstests und Schwangerschaftsberatung müssen durchgeführt werden, wenn eine Patientin ihre Periode ausbleibt oder wenn eine Anomalie der Menstruationsblutung auftritt; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Darüber hinaus muss FCBP sich entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder mit ZWEI akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung beginnen: eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame Methode GLEICHZEITIG, mindestens 28 Tage vor Beginn von Lenalidomid; FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen; Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten; männliche und weibliche Patienten müssen sich bereit erklären, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (z. Kondome, Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessaren [IUPs], vollständige sexuelle Abstinenz oder sterilisierter Partner) während der Therapiedauer und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments; Alle Patientinnen müssen alle 28 Tage von einem ausgebildeten Berater über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition beraten werden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen in der Prüfung befindlichen oder antineoplastischen Wirkstoffen
• Patienten, die täglich Kortikosteroide mit einem Prednison-Äquivalent von > 20 mg täglich benötigen, sollten nicht aufgenommen werden; Wenn Kortikosteroide abgesetzt werden können (oder auf < 20 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag reduziert werden können), sollte das Absetzen oder die Dosisreduktion mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis erfolgen
• Chemotherapie = < 21 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung und/oder monoklonaler Antikörper = < 6 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung; Immuntherapie, Strahlentherapie oder experimentelle Therapie innerhalb von 28 Tagen nach dem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von sechs Wochen nach dem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments, falls Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin verwendet wurden; gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie mit Ausnahme von Kortikosteroiden (z. Cyclosporin A, Tacrolimus usw.) müssen innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden
• Derzeit aktive klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Anmeldung zum Studium
• Unkontrollierte psychiatrische Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Beteiligung des zentralen Nervensystems; Diese Patienten sollten aufgrund ihrer schlechten Prognose von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde

• Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung behandelt wurde, die mehr als 3 Jahre vor dem Screening vorhanden war und bei der der behandelnde Arzt ein geringes Rezidivrisiko einschätzte
  • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion widerspiegelt; Patienten, die Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen; PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen
• Aktive Infektion bei Studienbeginn; kürzlich aufgetretene Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, müssen die Therapie > 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen haben
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder kleinere Operation innerhalb von 7 Tagen nach dem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion oder Resektion des Magens oder Dünndarms erheblich beeinträchtigt, oder symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation
• Aktive, unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
• Vorliegen einer transfusionsabhängigen Thrombozytopenie oder einer Vorgeschichte von Blutungsstörungen oder klinischen Zuständen (z. Magen-Darm-Blutungen oder konstitutionelle Störungen), die das Risiko lebensbedrohlicher Blutungen bei Thrombozytopenie erhöhen können
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib oder Lenalidomid zurückzuführen sind
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ibrutinib-Dosis einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitor erhalten haben, oder Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor benötigen
• Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ibrutinib und Lenalidomid das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben; Da nach der Behandlung der Mutter mit Ibrutinib und Lenalidomid ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit einem der Wirkstoffe behandelt wird, und für 30 Tage nach Beendigung der Therapie
• Aktuelle lebensbedrohliche Krankheit, medizinischer Zustand oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studie gefährden könnten
• Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Patienten mit Differenzierungscluster 4 (CD4) zählen weniger als die untere Grenze des institutionellen Normalwerts
• HIV-positive Patienten, die antivirale Medikamente benötigen, die Cytochrom P450 (CYP) sind, die mit den Prüfsubstanzen interagieren (starke Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4)
• Andere Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Dateninterpretation beeinträchtigen würden
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf die Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, Version 5), Grad =< 1, oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte mit Ausnahme von Alopezie
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen
• Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung (>= mäßige Leberfunktionsstörung gemäß der Klassifikation des National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh)