Lenalidomide e Ibrutinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria o piccolo linfoma linfocitico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi di CLL/SLL o leucemia prolinfocitica a cellule B, come definito dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
• Durante l'aumento della dose, i pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia precedente, necessitare di un'ulteriore citoriduzione e soddisfare i criteri per malattia recidivante o refrattaria; la malattia recidivante è definita come un paziente che ha precedentemente raggiunto una CR o una PR, ma dopo un periodo di sei o più mesi dimostra evidenza di progressione della malattia; la malattia refrattaria è definita come progressione entro sei mesi dall'ultima terapia antileucemica o qualsiasi risposta inferiore a una CR o PR; i pazienti che non sono stati precedentemente trattati e che non desiderano ricevere chemioterapia o immunoterapia, sono idonei per la porzione di espansione della dose dello studio
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto il trattamento per 28 giorni prima del primo giorno del protocollo di studio (solo incremento della dose)
• Aspettativa di vita stimata superiore a due mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti devono avere una funzionalità accettabile degli organi e del midollo, che deve essere presente indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione del G-CSF pegilato (pegfilgrastim) e della darbopoeitina che richiedono un 14 periodo di un giorno tra la somministrazione e la prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 750 cellule/uL (0,75 x 10^9/L)
• Piastrine >= 50.000 cellule/uL (50 x 10^9/L)
• Emoglobina > 8 mg/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia presente la sindrome di Gilbert o l'infiltrazione della malattia del fegato
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3,0 x ULN
• Creatinina < 2,0 x ULN o clearance della creatinina (stimata [stimata] velocità di filtrazione glomerulare [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 mL/min
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 x ULN
• Gli effetti di ibrutinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; è probabile che la lenalidomide sia teratogena; pertanto, le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza negativo (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) eseguito una volta prima di ibrutinib e un totale di due test negativi prima di iniziare lenalidomide; un FCBP è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto; 2) non ha subito isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 3) non è stato naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi); il test di gravidanza pre-ibrutinib verrà avviato all'arruolamento; il primo test pre-lenalidomide verrà eseguito entro 10-14 giorni dall'inizio di lenalidomide (ciclo 0, giorno 15) e il secondo test pre-lenalidomide (terzo test totale) entro 24 ore dalla prima dose di lenalidomide; la paziente non può ricevere lenalidomide fino a quando il medico dello studio non avrà verificato che i risultati di questi test di gravidanza siano negativi; i test di gravidanza (se applicabili) devono quindi essere condotti settimanalmente durante il primo mese e successivamente mensilmente nelle donne con un ciclo mestruale regolare, nonché all'interruzione dello studio e al giorno 28 dopo l'interruzione dello studio; se i cicli mestruali sono irregolari, il test di gravidanza sarà condotto settimanalmente per il primo mese e successivamente ogni 14 giorni durante lo studio, all'interruzione dello studio e nei giorni 14 e 28 successivi all'interruzione del farmaco in studio; test di gravidanza e consulenza devono essere eseguiti se una paziente perde il suo periodo o se c'è qualche anomalia nel sanguinamento mestruale; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; inoltre, FCBP deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite: un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare la lenalidomide; FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso; gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP, anche se hanno avuto una vasectomia di successo; i pazienti di sesso maschile e femminile devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (ad es. preservativi, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], completa astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante il periodo di terapia e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; tutti i pazienti devono essere consigliati da un consulente qualificato ogni 28 giorni sulle precauzioni in gravidanza e sui rischi di esposizione fetale

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK).
• Trattamento concomitante con altri agenti sperimentali o antineoplastici
• I pazienti che richiedono corticosteroidi giornalieri a un equivalente di prednisone > 20 mg al giorno non devono essere arruolati; se i corticosteroidi possono essere sospesi (o ridotti a <20 mg al giorno di prednisone o equivalente), l'interruzione o la riduzione della dose devono essere effettuate almeno 7 giorni prima della prima dose
• Chemioterapia =< 21 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio e/o anticorpo monoclonale =< 6 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio; immunoterapia, radioterapia o terapia sperimentale entro 28 giorni dal primo giorno di somministrazione del farmaco in studio o entro sei settimane dal primo giorno di somministrazione del farmaco in studio nel caso in cui siano state utilizzate nitrosouree o mitomicina; concomitante terapia immunosoppressiva sistemica diversa dai corticosteroidi (ad es. ciclosporina A, tacrolimus, ecc.) deve essere interrotto entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva come aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia o qualsiasi insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association, o anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'iscrizione allo studio
• Malattia psichiatrica incontrollata che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Coinvolgimento della malattia del sistema nervoso centrale; questi pazienti dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi

• Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di quanto segue:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 3 anni prima dello screening e ritenuti a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C; i pazienti che sono anticorpo core dell'epatite B, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento; Saranno esclusi i pazienti positivi alla PCR
• Infezione attiva all'inizio dello studio; le infezioni recenti che richiedono un trattamento sistemico devono aver completato la terapia > 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane o intervento chirurgico minore entro 7 giorni dal primo giorno di somministrazione del farmaco in studio
• Incapace di deglutire le capsule o malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, o malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• Anemia emolitica autoimmune attiva, incontrollata o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
• Presenza di trombocitopenia trasfusione-dipendente o anamnesi di disturbi emorragici o condizioni cliniche (ad es. sanguinamento gastrointestinale [GI] o disturbi costituzionali) che possono aumentare il rischio di sanguinamento potenzialmente letale in caso di trombocitopenia
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib o lenalidomide
• Pazienti che hanno ricevuto un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A nei 7 giorni precedenti la prima dose di ibrutinib o pazienti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore del CYP3A
• Richiede o sta ricevendo anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti (ad esempio: fenprocumone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ibrutinib e lenalidomide hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ibrutinib e lenalidomide, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con entrambi gli agenti e per 30 giorni dopo l'interruzione della terapia
• Malattia attuale potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o mettere a rischio lo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con cluster di differenziazione 4 (CD4) contano meno del limite inferiore della normalità istituzionale
• Pazienti HIV positivi che richiedono antivirali che interagiscono con il citocromo P450 (CYP) con gli agenti sperimentali (induttori e inibitori forti del CYP3A4)
• Altre anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o interferirebbero con l'interpretazione dei dati
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione 5), grado = < 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste
• Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa (>= moderata compromissione epatica secondo la classificazione del National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh)