Lenalidomid i ibrutynib w leczeniu pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową lub chłoniakiem z małych limfocytów

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie CLL/SLL lub białaczki prolimfocytowej B-komórkowej, zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)
• Podczas zwiększania dawki pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą terapię, wymagać dodatkowej cytoredukcji i spełniać kryteria nawrotu choroby lub choroby opornej na leczenie; choroba nawrotowa jest zdefiniowana jako pacjent, który wcześniej osiągnął CR lub PR, ale po okresie sześciu lub więcej miesięcy wykazuje oznaki progresji choroby; choroba oporna na leczenie jest zdefiniowana jako progresja w ciągu sześciu miesięcy od ostatniej terapii przeciwbiałaczkowej lub jakakolwiek odpowiedź mniejsza niż CR lub PR; pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni i nie chcą otrzymywać chemioterapii lub immunoterapii, kwalifikują się do części badania polegającej na zwiększeniu dawki
• Pacjenci mogli nie otrzymywać leczenia przez 28 dni przed pierwszym dniem protokołu badania (tylko zwiększanie dawki)
• Szacunkowa długość życia większa niż dwa miesiące
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci muszą mieć akceptowalną czynność narządów i szpiku, która powinna być obecna niezależnie od czynnika wzrostu lub wsparcia transfuzyjnego przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pegylowanego G-CSF (pegfilgrastym) i darbopoeityny, które wymagają 14 -dniowy okres między dawkowaniem a pierwszą dawką badanego leku
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 750 komórek/ul (0,75 x 10^9/l)
• Płytki >= 50 000 komórek/ul (50 x 10^9/l)
• Hemoglobina > 8 mg/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że występuje zespół Gilberta lub naciek chorobowy wątroby
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3,0 x GGN
• Kreatynina < 2,0 x GGN lub klirens kreatyniny (szac. [szac.] współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT)/czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) < 1,5 x GGN
• Wpływ ibrutynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; lenalidomid prawdopodobnie ma działanie teratogenne; dlatego kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (czułość co najmniej 25 mIU/ml) wykonany jeden raz przed ibrutynibem i łącznie dwa negatywne testy przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem; FCBP to kobieta, która: 1) w pewnym momencie wystąpiła pierwsza miesiączka; 2) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy); test ciążowy przed podaniem ibrutynibu zostanie rozpoczęty w momencie rejestracji; pierwszy test przed lenalidomidem zostanie wykonany w ciągu 10-14 dni od rozpoczęcia lenalidomidu (cykl 0, dzień 15), a drugi test przed lenalidomidem (3. test całkowity) w ciągu 24 godzin od pierwszej dawki lenalidomidu; pacjentka nie może otrzymać lenalidomidu, dopóki lekarz prowadzący badanie nie potwierdzi, że wyniki tych testów ciążowych są ujemne; testy ciążowe (jeśli dotyczy) należy następnie przeprowadzać co tydzień w pierwszym miesiącu, a następnie co miesiąc u kobiet z regularnym cyklem miesiączkowym, a także w momencie przerwania badania i 28. dnia po przerwaniu badania; jeśli cykle miesiączkowe są nieregularne, test ciążowy będzie przeprowadzany co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co 14 dni podczas badania, w momencie przerwania badania oraz w 14. i 28. dniu po odstawieniu badanego leku; wykonanie testu ciążowego i poradnictwo, jeśli pacjentka nie miesiączkuje lub występują jakiekolwiek nieprawidłowości w krwawieniu miesiączkowym; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego; ponadto FCBP musi albo zobowiązać się do ciągłej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo rozpocząć DWIE akceptowalne metody kontroli urodzeń: jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną metodę W TYM SAMYM CZASIE, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem; FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię; pacjenci płci męskiej i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (np. prezerwatywy, implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne [IUD], całkowita abstynencja seksualna lub wysterylizowany partner) w okresie terapii i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; wszystkie pacjentki muszą być co 28 dni konsultowane przez przeszkolonego doradcę w sprawie środków ostrożności w czasie ciąży i ryzyka narażenia płodu

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).
• Jednoczesne leczenie innymi badanymi lub przeciwnowotworowymi lekami
• Pacjenci wymagający codziennego podawania kortykosteroidów w dawce równoważnej prednizonowi > 20 mg na dobę nie powinni być włączani do badania; jeśli można odstawić kortykosteroidy (lub zmniejszyć dawkę prednizonu lub odpowiednika do < 20 mg na dobę), odstawienie lub zmniejszenie dawki należy wykonać co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki
• Chemioterapia =< 21 dni przed pierwszym podaniem badanego leku i/lub przeciwciała monoklonalnego =< 6 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku; immunoterapii, radioterapii lub terapii eksperymentalnej w ciągu 28 dni od pierwszego dnia podania badanego leku lub w ciągu sześciu tygodni od pierwszego dnia podania badanego leku w przypadku zastosowania nitrozomocznika lub mitomycyny; równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna inna niż kortykosteroidy (np. cyklosporyna A, takrolimus itp.) należy odstawić w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Obecnie czynna klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia, zastoinowa niewydolność serca lub zastoinowa niewydolność serca dowolnej klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją na studia
• Niekontrolowana choroba psychiczna, która ogranicza zgodność z wymogami badania
• Zajęcie choroby ośrodkowego układu nerwowego; ci pacjenci powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na ich złe rokowanie i ponieważ często rozwijają się u nich postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 3 lata przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych dowodów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; pacjenci z przeciwciałami rdzeniowymi wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania; Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zostaną wykluczeni
• Aktywna infekcja na początku badania; niedawne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego muszą mieć ukończoną terapię > 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Duża operacja w ciągu 4 tygodni lub mała operacja w ciągu 7 dni od pierwszego dnia dawkowania badanego leku
• Niemożność połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Czynna, niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP)
• Obecność trombocytopenii zależnej od przetoczeń lub zaburzeń krzepnięcia w wywiadzie lub stanów klinicznych (np. krwawienia z przewodu pokarmowego lub zaburzenia organizmu), które mogą zwiększać ryzyko zagrażającego życiu krwawienia w przypadku małopłytkowości
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ibrutynibu lub lenalidomidu
• Pacjenci, którzy otrzymali silny inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu lub pacjenci wymagający ciągłego leczenia silnym inhibitorem CYP3A
• Wymaga lub otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem) w ciągu 28 dni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ibrutynib i lenalidomid mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ze względu na nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki ibrutynibem i lenalidomidem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona którymkolwiek z leków oraz przez 30 dni po odstawieniu terapii
• Obecna choroba zagrażająca życiu, stan zdrowia lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zagrozić badaniu
• Liczba pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) z klasterem różnicowania 4 (CD4) jest mniejsza niż dolna granica normy obowiązującej w placówce
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV wymagający leków przeciwwirusowych wchodzących w interakcję z cytochromem P450 (CYP) z badanymi czynnikami (silne induktory i inhibitory CYP3A4)
• Inne nieprawidłowości laboratoryjne, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić interpretację danych
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, wersja 5), ​​stopień =< 1 lub z poziomami określonymi w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby (>= umiarkowana niewydolność wątroby według klasyfikacji National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh)