Lenalidomida e ibrutinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de CLL/SLL o leucemia prolinfocítica de células B, según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
• Durante el aumento de la dosis, los pacientes deben haber recibido al menos un tratamiento previo, necesitar citorreducción adicional y cumplir los criterios de enfermedad recidivante o refractaria; la enfermedad recidivante se define como un paciente que previamente logró una RC o una PR, pero después de un período de seis o más meses demuestra evidencia de progresión de la enfermedad; la enfermedad refractaria se define como la progresión dentro de los seis meses posteriores a la última terapia antileucémica, o cualquier respuesta inferior a una RC o PR; los pacientes que no han sido tratados previamente y que no desean recibir quimioterapia o inmunoterapia son elegibles para la porción de expansión de dosis del estudio
• Es posible que los pacientes no hayan recibido tratamiento durante 28 días antes del primer día del protocolo del estudio (solo aumento de dosis)
• Esperanza de vida estimada superior a dos meses
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes deben tener una función orgánica y medular aceptable, que debe estar presente independientemente del factor de crecimiento o el soporte de transfusiones durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de G-CSF pegilado (pegfilgrastim) y darbopoyetina que requieren un 14 -período de días entre la dosificación y la primera dosis del fármaco del estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 750 células/uL (0,75 x 10^9/L)
• Plaquetas >= 50.000 células/uL (50 x 10^9/L)
• Hemoglobina > 8 mg/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (ULN) a menos que esté presente el síndrome de Gilbert o la infiltración de la enfermedad en el hígado
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3,0 x LSN
• Creatinina < 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina (estimado [est.] tasa de filtración glomerular [TFG] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min
• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) < 1,5 x ULN
• Se desconocen los efectos de ibrutinib en el feto humano en desarrollo; es probable que la lenalidomida sea teratogénica; por lo tanto, las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa (sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) realizada una vez antes de ibrutinib y un total de dos pruebas negativas antes de iniciar lenalidomida; una FCBP es una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento; 2) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o 3) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores); la prueba de embarazo previa al ibrutinib se iniciará en el momento de la inscripción; la primera prueba previa a la lenalidomida se realizará dentro de los 10-14 días posteriores al inicio de la lenalidomida (ciclo 0, día 15) y la segunda prueba previa a la lenalidomida (3.ª prueba total) se realizará dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis de lenalidomida; la paciente no puede recibir lenalidomida hasta que el médico del estudio haya verificado que los resultados de estas pruebas de embarazo son negativos; las pruebas de embarazo (si procede) se realizarán semanalmente durante el primer mes y mensualmente a partir de entonces en mujeres con un ciclo menstrual regular, así como al finalizar el estudio y el día 28 después de la finalización del estudio; si los ciclos menstruales son irregulares, las pruebas de embarazo se realizarán semanalmente durante el primer mes y luego cada 14 días durante el estudio, al finalizar el estudio y en los días 14 y 28 después de la interrupción del fármaco del estudio; se deben realizar pruebas de embarazo y asesoramiento si una paciente no tiene su período o si hay alguna anomalía en el sangrado menstrual; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; además, FCBP debe comprometerse a continuar con la abstinencia de las relaciones heterosexuales o comenzar con DOS métodos aceptables de control de la natalidad: un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de comenzar con lenalidomida; FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso; los hombres deben aceptar usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP, incluso si han tenido una vasectomía exitosa; Los pacientes masculinos y femeninos deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. preservativos, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual completa o pareja esterilizada) durante el período de terapia y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio; todos los pacientes deben ser asesorados por un consejero capacitado cada 28 días sobre las precauciones del embarazo y los riesgos de exposición fetal

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)
• Tratamiento concurrente con otros agentes en investigación o antineoplásicos
• Los pacientes que requieren corticosteroides diarios en un equivalente de prednisona de > 20 mg diarios no deben inscribirse; si los corticosteroides pueden suspenderse (o reducirse a < 20 mg por día de prednisona o equivalente), la suspensión o reducción de la dosis debe realizarse al menos 7 días antes de la primera dosis
• Quimioterapia =< 21 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio y/o anticuerpo monoclonal =< 6 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio; inmunoterapia, radioterapia o terapia experimental dentro de los 28 días posteriores al primer día de la dosificación del fármaco del estudio, o dentro de las seis semanas posteriores al primer día de la dosificación del fármaco del estudio en caso de que se usaran nitrosoureas o mitomicina; terapia inmunosupresora sistémica concurrente distinta de los corticosteroides (p. ciclosporina A, tacrolimus, etc.) debe suspenderse dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o cualquier insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses. antes del registro en el estudio
• Enfermedad psiquiátrica no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• compromiso de la enfermedad del sistema nervioso central; estos pacientes deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.

• Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección, y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C; los pacientes que son anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción; Los pacientes PCR positivos serán excluidos
• Infección activa al inicio del estudio; las infecciones recientes que requieren tratamiento sistémico deben haber completado la terapia > 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas o cirugía menor dentro de los 7 días del primer día de dosificación del fármaco del estudio
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o intestino delgado, o enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa u obstrucción intestinal parcial o completa
• Trasplante alogénico previo de células madre
• Anemia hemolítica autoinmune activa no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)
• Presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones o antecedentes de trastornos hemorrágicos o condiciones clínicas (p. hemorragia gastrointestinal [GI] o trastornos constitucionales) que pueden aumentar el riesgo de hemorragia potencialmente mortal cuando se presenta trombocitopenia.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib o lenalidomida
• Pacientes que recibieron un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A en los 7 días anteriores a la primera dosis de ibrutinib o pacientes que requieren tratamiento continuo con un inhibidor potente del CYP3A
• Requiere o está recibiendo anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ibrutinib y lenalidomida tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ibrutinib y lenalidomida, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cualquiera de los agentes y durante los 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento.
• Enfermedad actual potencialmente mortal, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente o poner en riesgo el estudio.
• Pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con recuentos del grupo de diferenciación 4 (CD4) inferiores al límite inferior de la normalidad institucional
• Pacientes con VIH que requieren antivirales que interactúan con el citocromo P450 (CYP) con los agentes en investigación (inductores e inhibidores potentes de CYP3A4)
• Otras anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, comprometerían la seguridad del paciente o interferirían con la interpretación de los datos
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 5), grado =< 1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• No quiere o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa (>= insuficiencia hepática moderada según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)/Child Pugh)