Леналидомид и ибрутиниб в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь диагноз ХЛЛ/СЛЛ или В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, как это определено Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).
• Во время повышения дозы пациенты должны получить по крайней мере одну предшествующую терапию, нуждаться в дополнительной циторедукции и соответствовать критериям рецидива или рефрактерного заболевания; рецидив заболевания определяется как пациент, который ранее достиг CR или PR, но через шесть или более месяцев демонстрирует признаки прогрессирования заболевания; рефрактерное заболевание определяется как прогрессирование в течение шести месяцев после последней противолейкемической терапии или любой ответ ниже CR или PR; пациенты, ранее не получавшие лечения и не желающие получать химиотерапию или иммунотерапию, имеют право на участие в части исследования, посвященной расширению дозы.
• Пациенты могли не получать лечение в течение 28 дней до первого дня протокола исследования (только повышение дозы).
• Предполагаемая продолжительность жизни более двух месяцев
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты должны иметь приемлемую функцию органов и костного мозга, которая должна присутствовать независимо от фактора роста или трансфузионной поддержки в течение по крайней мере 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением пегилированного Г-КСФ (пегфилграстим) и дарбопоэтина, которые требуют 14 -дневной период между дозированием и первой дозой исследуемого препарата
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 750 клеток/мкл (0,75 x 10^9/л)
• Тромбоциты >= 50 000 клеток/мкл (50 x 10^9/л)
• Гемоглобин > 8 мг/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если нет синдрома Жильбера или патологической инфильтрации печени.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x ULN
• Креатинин < 2,0 x ВГН или клиренс креатинина (приблизительно [приблизительно] скорость клубочковой фильтрации [СКФ] [Кокрофта-Голта]) >= 30 мл/мин
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 х ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,5 х ВГН
• Воздействие ибрутиниба на развивающийся плод человека неизвестно; леналидомид может быть тератогенным; таким образом, женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл), выполненный один раз перед назначением ибрутиниба, и в общей сложности два отрицательных теста до начала приема леналидомида; FCBP - это женщина, которая: 1) достигла менархе в какой-то момент; 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 3) не было естественной постменопаузы (аменорея после противораковой терапии не исключает возможности деторождения) в течение по крайней мере 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд); тест на беременность до ибрутиниба будет начат при зачислении; первый преленалидомидный тест будет проведен в течение 10-14 дней после начала приема леналидомида (цикл 0, 15-й день), а второй преленалидомидный тест (3-й общий тест) будет проведен в течение 24 часов после первой дозы леналидомида; пациентка не может получать леналидомид до тех пор, пока врач-исследователь не подтвердит, что результаты этих тестов на беременность отрицательны; затем тесты на беременность (если применимо) следует проводить еженедельно в течение первого месяца, а затем ежемесячно у женщин с регулярным менструальным циклом, а также при прекращении исследования и на 28-й день после прекращения исследования; если менструальные циклы нерегулярны, тестирование на беременность будет проводиться еженедельно в течение первого месяца, а затем каждые 14 дней во время исследования, при прекращении исследования и на 14 и 28 день после прекращения приема исследуемого препарата; тестирование на беременность и консультирование должны быть выполнены, если у пациентки отсутствует менструация или если есть какие-либо отклонения в менструальном кровотечении; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; кроме того, FCBP должен либо взять на себя постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов, либо начать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью: один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до начала приема леналидомида; FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность; мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия; пациенты мужского и женского пола должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контроля над рождаемостью (например, презервативы, имплантаты, инъекционные препараты, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные устройства [ВМС], полное половое воздержание или стерилизованный партнер) в период терапии и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата; каждые 28 дней все пациенты должны консультироваться с обученным консультантом о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод.

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK)
• Параллельное лечение другими исследуемыми или противоопухолевыми агентами
• Пациентов, нуждающихся в ежедневном приеме кортикостероидов в эквиваленте преднизолона > 20 мг в день, не следует включать в исследование; если кортикостероиды могут быть прекращены (или снижены до < 20 мг в день преднизолона или эквивалента), прекращение или снижение дозы должно быть сделано по крайней мере за 7 дней до первой дозы.
• Химиотерапия = < 21 дня до первого введения исследуемого препарата и/или моноклональные антитела = < 6 недель до первого введения исследуемого препарата; иммунотерапия, лучевая терапия или экспериментальная терапия в течение 28 дней после первого дня приема исследуемого препарата или в течение шести недель после первого дня приема исследуемого препарата в случае применения нитрозомочевины или митомицина; одновременная системная иммунодепрессантная терапия, кроме кортикостероидов (например, циклоспорин А, такролимус и др.) необходимо прекратить в течение 28 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее активное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность или любая застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в анамнезе в течение 6 месяцев до регистрации на обучение
• Неконтролируемое психическое заболевание, которое ограничивает соблюдение требований исследования
• поражение центральной нервной системы; эти пациенты должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.

• История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением следующего:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без признаков активного заболевания в течение более 3 лет до скрининга, и лечащий врач считает, что риск рецидива у него низкий.
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественная меланома лентиго без текущих признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С; пациенты с ядерным антителом к ​​гепатиту В, поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или антителом к ​​гепатиту С должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) перед включением в исследование; ПЦР-положительные пациенты будут исключены
• Активная инфекция в начале исследования; недавние инфекции, требующие системного лечения, необходимо завершить терапию > 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Большая операция в течение 4 недель или небольшая операция в течение 7 дней после первого дня приема исследуемого препарата.
• Неспособность проглотить капсулы или заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, или язвенный колит, или частичная или полная кишечная непроходимость
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток
• Активная неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)
• Наличие трансфузионно-зависимой тромбоцитопении или нарушений свертываемости крови в анамнезе или клинических состояний (например, желудочно-кишечное [ЖКТ] кровотечение или конституциональные нарушения), которые могут увеличить риск опасного для жизни кровотечения при тромбоцитопенической
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ибрутинибу или леналидомиду.
• Пациенты, которые получали сильный ингибитор цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы ибрутиниба, или пациенты, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором CYP3A.
• Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумон) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ибрутиниб и леналидомид могут оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ибрутинибом и леналидомидом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится любым из препаратов, и в течение 30 дней после прекращения терапии.
• Текущее опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или поставить под угрозу исследование.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты с кластером дифференцировки 4 (CD4) меньше нижнего предела институциональной нормы
• ВИЧ-положительные пациенты, нуждающиеся в противовирусных препаратах, взаимодействующих с исследуемыми агентами цитохрома Р450 (CYP) (сильные индукторы и ингибиторы CYP3A4)
• Другие лабораторные аномалии, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или помешать интерпретации данных.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE, версия 5), степень = < 1 или уровни, указанные в критериях включения/исключения, за исключением алопеции
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования
• Текущая активная, клинически значимая печеночная недостаточность (>= умеренная печеночная недостаточность по классификации Национального института рака (NCI)/Чайлд-Пью)