Lenalidomid og Ibrutinib til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en diagnose af CLL/SLL eller B-celle prolymfocytisk leukæmi, som defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO)
• Under dosiseskalering skal patienter have modtaget mindst én tidligere behandling, have behov for yderligere cytoreduktion og opfylde kriterierne for recidiverende eller refraktær sygdom; recidiverende sygdom defineres som en patient, der tidligere har opnået en CR eller en PR, men efter en periode på seks eller flere måneder viser tegn på sygdomsprogression; refraktær sygdom defineres som progression inden for seks måneder efter den sidste anti-leukæmiske behandling eller ethvert respons mindre end en CR eller PR; patienter, der tidligere er ubehandlet og ikke ønsker at modtage kemoterapi eller immunterapi, er berettiget til dosisudvidelsesdelen af ​​undersøgelsen
• Patienter har muligvis ikke modtaget behandling i 28 dage før den første dag af undersøgelsesprotokollen (kun dosiseskalering)
• Estimeret forventet levetid større end to måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter skal have acceptabel organ- og marvfunktion, som bør være til stede uafhængigt af vækstfaktor eller transfusionsstøtte i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af pegyleret G-CSF (pegfilgrastim) og darbopoeitin, som kræver en 14 -dages periode mellem dosering og første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 750 celler/uL (0,75 x 10^9/L)
• Blodplader >= 50.000 celler/uL (50 x 10^9/L)
• Hæmoglobin > 8 mg/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre Gilberts syndrom eller sygdomsinfiltration i leveren er til stede
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3,0 x ULN
• Kreatinin < 2,0 x ULN eller kreatininclearance (estimeret [estimeret] glomerulær filtrationshastighed [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/min.
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) < 1,5 x ULN og partiel tromboplastintid (PTT)/aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN
• Virkningerne af ibrutinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte; lenalidomid er sandsynligvis teratogent; derfor skal kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) have en negativ graviditetstest (følsomhed på mindst 25 mIU/ml) udført én gang før ibrutinib og i alt to negative tests før påbegyndelse af lenalidomid; en FCBP er en kvinde, der: 1) har opnået menarche på et tidspunkt; 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter cancerterapi udelukker ikke den fødedygtige alder) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder); pre-ibrutinib graviditetstesten vil blive påbegyndt ved tilmelding; den første præ-lenalidomid-test vil blive udført inden for 10-14 dage efter start af lenalidomid (cyklus 0, dag 15), og den anden præ-lenalidomid-test (3. total test) vil være inden for 24 timer efter den første dosis lenalidomid; patienten får muligvis ikke lenalidomid, før undersøgelseslægen har bekræftet, at resultaterne af disse graviditetstest er negative; graviditetstests (hvis relevant) skal derefter udføres ugentligt i løbet af den første måned og derefter månedligt hos kvinder med en regelmæssig menstruationscyklus, såvel som ved afbrydelse af undersøgelsen og på dag 28 efter afbrydelse af undersøgelsen; hvis menstruationscyklussen er uregelmæssig, vil graviditetstestning blive udført ugentligt i den første måned og derefter hver 14. dag under undersøgelsen, ved afbrydelse af undersøgelsen og på dag 14 og 28 efter afbrydelse af undersøgelseslægemidlet; graviditetstest og rådgivning skal udføres, hvis en patient mangler sin menstruation, eller hvis der er nogen abnormitet i menstruationsblødningen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; desuden skal FCBP enten forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller påbegynde TO acceptable metoder til prævention: én yderst effektiv metode og én yderligere effektiv metode SAMTIDIGT, mindst 28 dage før start med lenalidomid; FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest; mænd skal acceptere at bruge et latexkondom under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har fået en vellykket vasektomi; mandlige og kvindelige patienter skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder (f.eks. kondomer, implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger [IUD'er], fuldstændig seksuel afholdenhed eller steriliseret partner) i løbet af terapiperioden og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; alle patienter skal rådgives af en uddannet rådgiver hver 28. dag om graviditetsforholdsregler og risici for fostereksponering

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med Brutons tyrosinkinase (BTK) hæmmer
• Samtidig behandling med andre undersøgelses- eller antineoplastiske midler
• Patienter, der har behov for daglige kortikosteroider med et prednisonækvivalent på > 20 mg dagligt, bør ikke indskrives; hvis kortikosteroider kan seponeres (eller reduceres til < 20 mg pr. dag af prednison eller tilsvarende), skal seponeringen eller dosisreduktionen ske mindst 7 dage før første dosis
• Kemoterapi =< 21 dage før første administration af undersøgelsesbehandling og/eller monoklonalt antistof =< 6 uger før første administration af undersøgelsesbehandling; immunterapi, strålebehandling eller eksperimentel terapi inden for 28 dage efter den første dag efter dosering af undersøgelseslægemiddel eller inden for seks uger efter første dag efter dosering af undersøgelseslægemiddel i tilfælde af, at nitrosoureas eller mitomycin blev brugt; samtidig systemisk immunsuppressiv behandling, bortset fra kortikosteroider (f. cyclosporin A, tacrolimus osv.) skal seponeres inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Aktuelt aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrolleret arytmi, kongestiv hjerteinsufficiens eller enhver klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Functional Classification, eller historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder inden studieregistrering
• Ukontrolleret psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• involvering af sygdomme i centralnervesystemet; disse patienter bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger

• Anamnese med tidligere malignitet, med undtagelse af følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på aktiv sygdom tilstede i mere end 3 år før screening og menes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion; patienter, der er hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding; PCR-positive patienter vil blive udelukket
• Aktiv infektion ved påbegyndelse af undersøgelse; nylige infektioner, der kræver systemisk behandling, skal have afsluttet behandlingen > 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Større operation inden for 4 uger eller mindre operation inden for 7 dage efter den første dag af undersøgelseslægemiddeldosering
• Ude af stand til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen eller resektion af maven eller tyndtarmen, eller symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion
• Forudgående allogen stamcelletransplantation
• Aktiv, ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP)
• Tilstedeværelse af transfusionsafhængig trombocytopeni eller en historie med blødningsforstyrrelser eller kliniske tilstande (f. gastrointestinal [GI] blødning eller konstitutionelle lidelser), der kan øge risikoen for livstruende blødninger ved trombocytopeni
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ibrutinib eller lenalidomid
• Patienter, der fik en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmer inden for 7 dage før den første dosis af ibrutinib, eller patienter, som kræver kontinuerlig behandling med en stærk CYP3A-hæmmer
• Kræver eller får antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ibrutinib og lenalidomid har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med ibrutinib og lenalidomid, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med begge midler, og i 30 dage efter seponering af behandlingen
• Aktuel livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikkerhed eller sætte undersøgelsen i fare
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter med cluster of differentiation 4 (CD4) tæller mindre end den nedre grænse for institutionel normal
• HIV-positive patienter, der kræver antivirale midler, som er cytokrom P450 (CYP) interaktive med forsøgsmidlerne (stærke CYP3A4-inducere og -hæmmere)
• Andre laboratorieabnormiteter, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre datafortolkningen
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere anti-cancerbehandling, defineret som ikke løst til almindelige terminologikriterier for bivirkning (CTCAE, version 5), grad =< 1, eller til niveauerne dikteret i inklusions-/eksklusionskriterierne med undtagelse af alopeci
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili
• Uvillig eller ude af stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant nedsat leverfunktion (>= moderat nedsat leverfunktion ifølge National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh-klassifikation)