복강경 맹장염 점수; 다기관 검증 연구 (APPLE)

1. 서론 및 이론적 근거

   지난 10년 동안 맹장염 의심에 대한 복강경 접근법이 외과 진료에서 더 보편화되었습니다. 부록이 정상으로 보이는 경우 네덜란드 외과 의사 협회의 지침에 따라 제거하지 말라고 조언합니다. [1] 음성 맹장 절제술의 이환율은 약 6%이며 추가 비용이 발생합니다. [2] 그러나 최근까지 복강경 검사 중 맹장을 평가하는 방법에 대한 기준은 발표되지 않았습니다. 최근 수행된 파일럿 연구에서 연구자들은 Laparoscopic APPendectomy(LAPP) 점수를 정의했습니다. [3] LAPP 점수는 복강경 진단 시 맹장염에 대한 5가지 복강경 기준의 유무를 평가하기 위해 사용할 수 있는 적용이 용이한 점수이다. 우리의 예상 코호트에서 LAPP 점수를 사용하면 99%의 긍정적인 예측값과 100%의 부정적인 예측값을 얻었을 것입니다.

   현재 연구의 목표는 전향적인 다기관 검증 연구에서 LAPP 점수를 검증하는 것입니다. 우리의 가설은 LAPP 점수를 적용하면 동일한 센터의 후향적 코호트에 비해 음성 충수 절제술이 50% 감소한다는 것입니다. 연구자들은 이 전향적 다기관 검증 연구의 음성 맹장 절제술 비율을 후향적 대조군과 비교하기로 선택했습니다. 대조군은 2008년과 2009년에 5개 센터에서 수술을 받은 843명의 환자로 구성되어 있으며 충수 절제술 음성 비율은 9%입니다.

   가장 이상적인 디자인은 클러스터 중심 무작위 시험입니다. 이 경우 병원의 절반은 LAPP 점수를 사용하도록 요청받고 나머지 절반은 일반적인 방식으로 맹장을 평가해야 합니다. 수사관들은 이미 LAPP 점수를 외과 의사를 위한 전국 대회에서 발표했기 때문에 실현 불가능하다고 생각합니다. 또한 LAPP 연구 결과가 발표된 후 외과 의사는 이미 LAPP 점수를 사용하기 시작했거나 적어도 이전과 다르게 맹장을 평가할 것입니다. [삼]

2. 목표

   1차 목표: 후향적 대조군과 비교하여 음성 맹장 절제술 비율을 50%로 감소시키기 위함.

   보조 목표:

   • 놓친 맹장염의 비율은 1%를 초과하지 않아야 합니다.
   • 민감도를 분석합니다.
   • 작업 중 사용한 재료 비용.
   • 제거된 맹장의 병리학자에 의한 조직학 검토 비용

3. 연구 설계

   전향적 코호트 설계, 진단용 복강경 검사 적응증이 있는 충수염 의심 환자 778명을 대상으로 한 다기관 전향적 검증 연구. 조사관은 1년 반 이내에 포함을 완료할 것으로 예상합니다.

   이 코호트는 다기관 과거 코호트와 비교됩니다. 각 센터는 자체 컨트롤 그룹이 됩니다.

4. 연구 인구

   모집단(기준) 급성 맹장염이 의심되어 수술을 받은 모든 환자. 수술 전 검사는 이 연구에서 표준화되지 않았습니다. 따라서 조사관은 각 병원의 프로토콜을 고수합니다. 환자 수술에 대한 임상적 결정은 당직 외과의가 내립니다. (진단) 복강경 검사를 받을 환자만 이 연구에 포함될 수 있습니다.

   총 778명의 환자가 포함되어야 합니다. 조사관은 1년 반 이내에 포함을 완료할 계획입니다. 이 기간은 네덜란드의 맹장염 유병률을 기준으로 합니다. 매년 16,000건의 충수 절제술이 8개의 참여 센터와 함께 수행되며 조사관은 이것이 실현 가능한 기간이라고 생각합니다.

   샘플 크기 계산 샘플 크기 계산은 William D. Dupont 및 Walton D. Plummer(PS Power and Sample Size Calculations)의 방법에 따라 수행되었습니다. 샘플 크기 계산을 위해 조사관은 네덜란드의 5개 병원(Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden 및 Martini Ziekenhuis Groningen)에서 2008년과 2009년에 후향적 코호트 분석을 수행했습니다. 이 기간 동안 843명의 환자가 급성 충수염 의심으로 진단 복강경으로 수술을 받았고, 제거된 충수 중 9%가 정상으로 판명되었습니다(충수 사나). 0.8의 검정력과 0.05의 알파로 음성 충수 절제술 비율을 절반으로 줄이려면 전향적 그룹의 544명의 환자가 필요합니다. 우리의 이전 전향적 분석(LAPP 연구)과 후향적 데이터는 포함된 환자의 약 15%가 다른 진단(크론병, 파열된 난소 낭종 등)을 가질 것으로 나타났습니다. 부록의 명확한 복강경 보기(그림 1). 따라서 연구자들은 다기관 전향적 검증 연구에서 778명의 환자가 필요합니다.

   중요한 것은 샘플 크기 계산에서 민감도가 약 100%일 것으로 예상하기 때문에 민감도 비율을 고려하지 않았다는 것입니다. 그러나 조사관은 이 백분율을 계산하고 보고서는 결과 섹션에 있습니다.

5. 피험자의 치료

   5.1 조사 제품/치료 LAPP 점수 사용. LAPP 점수는 맹장염의 기준에 관한 5개의 질문으로 구성되며, 이 질문 중 하나 이상이 '예'로 답하면 맹장을 제거해야 하며, 모든 질문에 '아니오'로 답하면 맹장을 제거하지 않아야 합니다.

   다섯 가지 질문은 다음과 같습니다.

   • 맹장의 천공 및/또는 괴사가 있습니까?
   • 맹장이 두꺼워졌습니까?
   • 맹장의 장간막이 두꺼워졌습니까?
   • 맹장의 장막에 주입된 혈관이 있습니까?
   • 맹장 주위에 유착이 있습니까?

   5.2 공동 개입 사용(해당하는 경우) 해당 없음

   5.3 탈출 약물(해당하는 경우) 해당 없음.

6. 조사 제품

   이 연구는 의약품 연구와 관련이 없으므로 해당되지 않습니다.

7. 비조사 제품

   해당 없음

8. 행동 양식

   8.1 연구 매개변수/종료점 8.1.1 주요 연구 매개변수/종료점 연구의 주요 종점은 음성 맹장 절제율을 50%로 줄이는 것입니다. 황금 표준은 병리학자에 의한 조직학적 검사입니다. 병리학자는 다형핵 호중구가 점막 및 점막하층으로 침투하는 (국소적) 궤양 형성(충수 내염)이 경벽 염증, 괴사, 천공 및 충수돌기 주위 염증을 동반하거나 동반하지 않을 때 맹장에 염증이 있는 것으로 간주합니다. 점막 궤양이 없는 염증이 발견된 경우 충수돌기의 반대쪽 부분과 더 많은 횡절편을 검사하였다. [4] 충수염은 염증의 징후가 발견되지 않고 유암종, 맹장의 선암 또는 기생충 감염과 같은 보다 희귀한 개체와 같은 다른 이상이 발견되지 않을 때 정상으로 간주됩니다.

   8.1.2 2차 연구 매개변수/엔드포인트(해당되는 경우)

   • 놓친 맹장염의 비율; 이것은 1%를 초과해서는 안됩니다. 이론적으로 LAPP 점수는 누락된 맹장염의 증가로 이어질 수 있습니다. 이것은 환자가 충수염에 대한 5가지 복강경 기준 중 어느 것도 없이 초기 또는 경미한 충수염을 앓는 경우에 발생할 수 있습니다. 연구자들은 '누락된 맹장염'을 CT 스캔 또는 재수술 중(3개월 이내) 확인된 맹장염 또는 충수 침윤으로 정의했습니다.
   • 작업 중 사용한 재료 비용.
   • 비용은 제거된 충수의 병리학자에 의한 조직학 검토를 형성합니다.

   8.1.3 기타 연구 매개변수(해당하는 경우) 해당 없음

   8.2 무작위화, 눈가림 및 치료 할당 포함된 모든 환자는 진단 복강경 검사를 받게 되며, 이 절차 중에 LAPP 점수가 사용되며 결과에 따라 맹장이 제거되거나 제거되지 않습니다.

   8.3 연구 절차 이 연구 동안 환자가 겪게 될 추가 절차는 없습니다.

   8.4 개별 피험자의 철회 피험자는 어떠한 결과 없이 원하는 경우 언제든지 어떤 이유로든 연구를 떠날 수 있습니다. 연구자는 긴급한 의학적 이유로 피험자를 연구에서 제외하기로 결정할 수 있습니다.

   8.4.1 철회에 대한 특정 기준(해당되는 경우) 어떤 이유로든 환자는 연구에서 자유롭게 철회할 수 있습니다. 환자가 응급실이나 외과 병동에서 연구에 참여하도록 요청받고 정보에 입각한 동의서에 서명한 후, 일반적으로 수술을 받기 전에 일정 시간을 기다려야 합니다. 극장에서는 LAPP 점수가 사용됩니다. 맹장을 제거할지 여부에 대한 결정이 이미 내려졌음에도 불구하고 수술 후 환자는 여전히 연구 중단을 결정할 수 있습니다. 환자는 12개월 동안 전향적 추적을 받게 되며 이 기간 동안 환자는 여전히 연구에서 탈퇴하기로 결정할 수 있으며 저장된 모든 데이터와 양식은 데이터베이스에서 삭제됩니다.

   8.5 철회 후 개별 피험자 교체 철회한 환자를 교체할 필요는 없습니다. 샘플 크기 계산에서 조사관은 몇 가지 이유로 40%의 철회율을 예상했습니다.

   8.6 치료를 중단한 피험자의 추적 관찰 이 환자들은 맹장염이 의심되어 수술을 받은 환자에 대해 일반적인 추적 관찰을 받게 됩니다. 대부분의 경우 환자는 수술 후 외래 진료소에서 한두 번 볼 수 있습니다.

   8.7 연구의 조기 종료

   • 2개의 다른 시간 간격에서 전체 환자 수의 50% 및 75%가 연구에 포함되면 중간 분석이 수행됩니다. 놓친 맹장염의 비율이 평가됩니다. 놓친 맹장염의 비율이 2%를 초과하면 연구가 종료됩니다.
   • 중대한 부작용(지속적이거나 상당한 장애 또는 무능력, 생명 위협 또는 사망)으로 이어지는 누락된 맹장염의 비율은 1%를 초과해서는 안 됩니다. 이는 연구 중 언제든지 평가될 것입니다.
9. 안전 보고

9.1 섹션 10 WMO 이벤트 WMO의 섹션 10, 하위 섹션 1에 따라 조사자는 어떤 일이 발생하면 피험자와 검토 공인 METC에 알릴 것입니다. 연구 제안에서 예견되었습니다. 중단이 피험자의 건강을 위협하는 경우를 제외하고 공인된 METC의 추가 검토가 있을 때까지 연구가 중단됩니다. 조사관은 모든 피험자에게 정보를 제공하도록 주의를 기울일 것입니다.

9.2 AE, SAE 및 SUSAR 9.2.1 부작용(AE) 섹션 8.7도 참조하십시오. 누락된 맹장염으로 인한 심각한 부작용은 발생 즉시 보고됩니다. 누락된 맹장염으로 인해 입원 기간이 10일 미만으로 연장되는 경우 조사관은 이를 부작용으로 간주하고 환자의 모든 사분위수를 포함시킨 후 2%를 초과하지 않는 한 추가 조치를 취하지 않습니다.

지속적이거나 심각한 장애 또는 무능력, 생명 위협 또는 사망과 같은 부작용은 즉시 또는 적어도 7일 이내에 웹 포털 ToetsingOnline에 보고됩니다.

부작용은 [연구 제품/실험 개입]과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이 연구 중에 피험자에게 발생하는 모든 바람직하지 않은 경험으로 정의됩니다. 피험자에 의해 자발적으로 보고되거나 조사자 또는 그의 직원이 관찰한 모든 부작용이 기록됩니다.

9.2.2 심각한 부작용(SAE)

심각한 유해 사례는 모든 용량에서 다음과 같은 뜻밖의 의학적 발생 또는 효과입니다.

• 결과적으로 사망;
• 생명을 위협하는 경우(사건 당시)
• 입원 또는 기존 입원 환자의 입원 연장이 필요합니다.
• 지속적이거나 상당한 장애 또는 무능력을 초래합니다.
• 선천적 기형 또는 선천적 결함입니다.
• 사망을 초래하지 않거나, 생명을 위협하거나, 입원이 필요할 수 있는 기타 중요한 의학적 사건은 적절한 의학적 판단에 따라 피험자를 위험에 빠뜨릴 수 있거나 다음 중 하나를 방지하기 위해 개입이 필요할 수 있는 경우 심각한 부작용으로 간주될 수 있습니다. 위에 나열된 결과.

의뢰자는 심각한 부작용을 처음 알게 된 후 15일 이내에 웹 포털 ToetsingOnline을 통해 프로토콜을 승인한 공인 METC에 SAE를 보고합니다.

사망을 초래하거나 생명을 위협하는 SAE는 신속하게 보고해야 합니다. 신속 보고는 담당 조사관이 이상반응을 처음 알게 된 후 7일 이내에 이루어집니다. 이는 보고서 완료까지 8일이 더 소요되는 예비 보고서용입니다.

9.2.3 의심되는 예상치 못한 심각한 부작용(SUSAR) 이 연구에 적용할 수 없습니다.

9.3 연간 안전성 보고서 이 연구에는 해당되지 않습니다.

9.4 유해 사례의 추적 조사 모든 AE는 감소될 때까지 또는 안정적인 상황에 도달할 때까지 추적됩니다. 상황에 따라 후속 조치에는 표시된 추가 검사 또는 의료 절차 및/또는 일반 의사 또는 전문의에게 의뢰가 필요할 수 있습니다.

SAE는 프로토콜에 정의된 대로 네덜란드 내에서 연구가 끝날 때까지 보고되어야 합니다.

9.5 [독립 데이터 모니터링 위원회(IDMC) / 안전 위원회] 독립 데이터 모니터링 위원회에는 다음과 같은 의사가 배치됩니다.

• 교수 박사 H.W. 산부인과 전문의 니즈만
• 박사 T.H. 반 다이크, 소아과 의사
• J. Niesing 박사, 통계학자