La puntuación de apendicitis laparoscópica; un estudio de validación multicéntrico (APPLE)

1. INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTO

   Durante la última década, el abordaje laparoscópico por sospecha de apendicitis se ha vuelto más común en la práctica quirúrgica. En caso de que el apéndice luzca normal, la pauta de la Sociedad Holandesa de Cirujanos aconseja no extirparlo. [1] La morbilidad de una apendicectomía negativa es de aproximadamente 6 % y también genera costos adicionales. [2] Sin embargo, hasta hace poco no se ha publicado ningún criterio sobre cómo evaluar el apéndice durante una laparoscopia. En un estudio piloto realizado recientemente, los investigadores definieron la puntuación APPendectomía laparoscópica (LAPP). [3] La puntuación LAPP es una puntuación fácil de aplicar que se puede utilizar durante una laparoscopia diagnóstica para evaluar el apéndice sobre la presencia o ausencia de 5 criterios laparoscópicos sobre apendicitis. En nuestra cohorte prospectiva, el uso de la puntuación LAPP habría dado lugar a un valor predictivo positivo del 99 % y un valor predictivo negativo del 100 %.

   El objetivo del estudio actual es validar la puntuación LAPP en un estudio prospectivo de validación multicéntrico. Nuestra hipótesis es que la aplicación del puntaje LAPP conduce a una reducción del 50% de las apendicectomías negativas en comparación con una cohorte retrospectiva en los mismos centros. Los investigadores han optado por comparar la tasa de apendicectomía negativa de este estudio prospectivo de validación multicéntrico con un grupo de control retrospectivo. El grupo control está formado por 843 pacientes operados en 5 centros en 2008 y 2009 con una tasa de apendicectomía negativa del 9%.

   El diseño más ideal sería un ensayo aleatorio central agrupado. En tal caso, se pedirá a la mitad de los hospitales que utilicen la puntuación LAPP y la otra mitad deberá evaluar el apéndice de forma convencional. Los investigadores consideran que no es factible, ya que presentaron la puntuación LAPP en el congreso nacional de cirujanos. Además, después de la publicación de los resultados del estudio LAPP, es posible que los cirujanos ya comiencen a usar la puntuación LAPP o al menos evaluarán el apéndice de manera diferente que antes. [3]

2. OBJETIVOS

   Objetivo principal: Reducir la tasa de apendicectomía negativa en un 50 % en comparación con el grupo de control retrospectivo.

   Objetivo(s) secundario(s):

   • El porcentaje de apendicitis perdida no debe exceder el 1%.
   • Analizar la tasa de sensibilidad.
   • Coste de los materiales utilizados durante la operación.
   • Costo de la revisión histológica por parte del patólogo de un apéndice extirpado

3. DISEÑO DEL ESTUDIO

   Diseño de cohorte prospectivo, estudio de validación prospectivo multicéntrico en 778 pacientes con sospecha de apendicitis con indicación de laparoscopia diagnóstica. Los investigadores esperan cumplir con la inclusión dentro de un año y medio.

   Esta cohorte se comparará con una cohorte histórica multicéntrica. Cada centro será su propio grupo de control.

4. POBLACIÓN DE ESTUDIO

   Población (base) Todos los pacientes operados por sospecha de apendicitis aguda. El estudio preoperatorio no está estandarizado para este estudio; por lo tanto, los investigadores se apegan al protocolo de cada hospital. La decisión clínica de operar al paciente la tomará el cirujano de guardia. Solo los pacientes que se someterán a una laparoscopia (diagnóstica) pueden ser incluidos en este estudio.

   Se debe incluir un total de 778 pacientes. Los investigadores pretenden cumplir la inclusión en el plazo de un año y medio. Esta duración se basa en la prevalencia de apendicitis en los Países Bajos. Anualmente se realizan 16.000 apendicectomías, en conjunto con ocho centros participantes, los investigadores creen que es un período factible.

   Cálculo del tamaño de la muestra El cálculo del tamaño de la muestra se realizó de acuerdo con los métodos de William D. Dupont y Walton D. Plummer (PS Power and Sample Size Calculations). Para el cálculo del tamaño de la muestra, los investigadores realizaron un análisis de cohortes retrospectivo en 2008 y 2009 en 5 hospitales de los Países Bajos (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden y Martini Ziekenhuis Groningen). Durante este período 843 pacientes fueron operados por sospecha de apendicitis aguda con una laparoscopia diagnóstica, el 9% de los apéndices extirpados resultaron ser normales (apéndice sana). Para reducir a la mitad la tasa de apendicectomía negativa con una potencia de 0,8 y un alfa de 0,05, se necesitan 544 pacientes en el grupo prospectivo. Nuestro análisis prospectivo anterior (el estudio LAPP) y los datos retrospectivos mostraron que aproximadamente el 15 % de las pacientes incluidas tendrán otro diagnóstico (enfermedad de Crohn, quiste ovárico roto, etc.), además, los investigadores esperan otro 15 % de exclusiones porque, por ejemplo, no vista laparoscópica clara del apéndice (figura 1). Por lo tanto, los investigadores necesitan 778 pacientes en nuestro estudio de validación prospectivo multicéntrico.

   Es importante mencionar que en el cálculo del tamaño de la muestra no tomaron en cuenta la tasa de sensibilidad, ya que esperan que la sensibilidad sea de alrededor del 100 %. Sin embargo, los investigadores calcularán este porcentaje y el informe se encuentra en la sección de resultados.

5. TRATAMIENTO DE SUJETOS

   5.1 Producto/tratamiento en investigación Uso de la puntuación LAPP. La puntuación LAPP consta de 5 preguntas relacionadas con los criterios de apendicitis, si una o más de estas preguntas se responde con "sí", se debe eliminar el apéndice, si se responde con "no" a todas las preguntas, no se debe eliminar el apéndice.

   Las cinco preguntas son:

   • ¿Hay perforación y/o necrosis del apéndice;
   • ¿El apéndice está engrosado;
   • ¿Está engrosado el mesenterio del apéndice;
   • ¿Hay presencia de vasos inyectados en la serosa del apéndice;
   • ¿Hay adherencias alrededor del apéndice?

   5.2 Uso de co-intervención (si aplica) No aplica

   5.3 Medicación de escape (si aplica) No aplica.

6. PRODUCTO DE INVESTIGACIÓN

   No aplicable, ya que este estudio no se refiere a investigaciones con medicamentos.

7. PRODUCTO NO INVESTIGACIÓN

   No aplica

8. MÉTODOS

   8.1 Parámetros/criterios de valoración del estudio 8.1.1 Parámetro/punto final principal del estudio El punto final principal del estudio es reducir la tasa de apendicectomía negativa en un 50%. El estándar de oro es el examen histológico por parte del patólogo. El patólogo considera que el apéndice está inflamado cuando se presenta al menos una ulceración (local) con infiltración de neutrófilos polimorfonucleares en la mucosa y submucosa (endoapendicitis), en combinación o no con inflamación transmural, necrosis, perforación e inflamación periapendicular. En caso de inflamación sin ulceración de la mucosa, se examinó la parte contralateral del apéndice y más cortes transversales. [4] Un apéndice se considera normal cuando no se encuentran signos de inflamación y cuando no se encuentran otras anomalías como entidades más raras como carcinoide, adenocarcinoma de apéndice o una infección parasitaria.

   8.1.2 Parámetros/criterios de valoración secundarios del estudio (si procede)

   • El porcentaje de apendicitis perdida; esto no debe exceder el 1%. En teoría, la puntuación LAPP podría conducir a un aumento de la apendicitis no detectada. Esto puede suceder cuando un paciente tiene una apendicitis temprana o leve sin ninguno de los 5 criterios laparoscópicos para apendicitis. Los investigadores han definido "apendicitis perdida" como una apendicitis confirmada o un infiltrado apendicular en una tomografía computarizada o durante una nueva operación (dentro de los 3 meses).
   • Costo del material usado durante la operación.
   • Costo de la revisión histológica por parte del patólogo de un apéndice extirpado.

   8.1.3 Otros parámetros del estudio (si procede) No procede

   8.2 Asignación al azar, cegamiento y tratamiento Todos los pacientes incluidos se someterán a una laparoscopia diagnóstica, durante este procedimiento se utilizará la puntuación LAPP y, en función de los resultados, se extirpará o no el apéndice.

   8.3 Procedimientos del estudio No hay procedimientos adicionales a los que se someterán los pacientes durante este estudio.

   8.4 Retiro de sujetos individuales Los sujetos pueden abandonar el estudio en cualquier momento y por cualquier motivo si así lo desean sin ninguna consecuencia. El investigador puede decidir retirar a un sujeto del estudio por razones médicas urgentes.

   8.4.1 Criterios específicos para el retiro (si corresponde) Por cualquier motivo, el paciente es libre de retirarse del estudio. Después de que se le pide al paciente que participe en el estudio en el departamento de emergencias o en la sala de cirugía y que haya firmado el formulario de consentimiento informado, generalmente tendrá que esperar algún tiempo antes de que lo operen. En teatro se utilizará la puntuación LAPP. Después de la operación, el paciente aún puede decidir retirarse del estudio, aunque ya se ha tomado la decisión de extirpar o no el apéndice. Se realizará un seguimiento prospectivo del paciente durante 12 meses y, durante este período, el paciente aún puede decidir retirarse del estudio; luego, todos los datos y formularios guardados se eliminarán de la base de datos.

   8.5 Reemplazo de sujetos individuales después del retiro No es necesario reemplazar a un paciente que se haya retirado. En nuestro cálculo del tamaño de la muestra, los investigadores anticiparon una tasa de retiro del 40% por varias razones.

   8.6 Seguimiento de los sujetos retirados del tratamiento Estos pacientes tendrán el seguimiento habitual de los pacientes operados por sospecha de apendicitis. En la mayoría de los casos, los pacientes serán vistos después de la operación una o dos veces en las clínicas ambulatorias.

   8.7 Terminación prematura del estudio

   • En 2 intervalos de tiempo diferentes, cuando el 50 y el 75% del número total de pacientes estén incluidos en el estudio, se realizará un análisis intermedio. Se evaluará el porcentaje de apendicitis pasada por alto. Cuando el porcentaje de apendicitis perdida supere el 2 %, el estudio se dará por terminado.
   • El porcentaje de apendicitis no detectada que conduce a un evento adverso grave (como una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, una amenaza para la vida o la muerte) no debe exceder el 1 %. Esto se evaluará en cualquier momento durante el estudio.
9. INFORMES DE SEGURIDAD

9.1 Evento de la Sección 10 de la OMM De conformidad con la sección 10, subsección 1, de la OMM, el investigador informará a los sujetos y al METC acreditado de revisión si ocurre algo, sobre la base de lo cual parece que las desventajas de la participación pueden ser significativamente mayores que estaba previsto en la propuesta de investigación. El estudio se suspenderá en espera de una revisión adicional por parte del METC acreditado, excepto en la medida en que la suspensión pueda poner en peligro la salud de los sujetos. El investigador se encargará de que todos los sujetos se mantengan informados.

9.2 EA, SAE y SUSAR 9.2.1 Eventos adversos (EA) Consulte también la sección 8.7. Los eventos adversos graves causados ​​por una apendicitis no detectada se informarán inmediatamente cuando ocurran. Si una apendicitis no detectada conduce a una prolongación de la hospitalización de menos de 10 días, los investigadores considerarán esto como un evento adverso y no tomarán más medidas a menos que exceda el 2 % después de la inclusión de cada cuartil de pacientes.

Los eventos adversos como discapacidad o incapacidad persistente o significativa, amenaza para la vida o muerte se informarán de inmediato o al menos dentro de los 7 días al portal web ToetsingOnline.

Los eventos adversos se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurra a un sujeto durante el estudio, ya sea que se considere relacionada o no con [el producto en investigación/la intervención experimental]. Se registrarán todos los eventos adversos informados espontáneamente por el sujeto u observados por el investigador o su personal.

9.2.2 Eventos adversos graves (AAG)

Un evento adverso grave es cualquier acontecimiento o efecto médico adverso que, en cualquier dosis:

• resulta en la muerte;
• pone en peligro la vida (en el momento del evento);
• requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente de los pacientes internados;
• resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa;
• es una anomalía congénita o defecto de nacimiento;
• Cualquier otro evento médico importante que no provoque la muerte, ponga en peligro la vida o requiera hospitalización, puede considerarse una experiencia adversa grave cuando, según el juicio médico apropiado, el evento puede poner en peligro al sujeto o puede requerir una intervención para prevenir uno de los siguientes. los resultados enumerados anteriormente.

El patrocinador informará los SAEs a través del portal web ToetsingOnline al METC acreditado que aprobó el protocolo, dentro de los 15 días posteriores a que el patrocinador tenga el primer conocimiento de las reacciones adversas graves.

Los SAE que resulten en la muerte o pongan en peligro la vida deben informarse rápidamente. El informe acelerado ocurrirá a más tardar 7 días después de que el investigador responsable tenga conocimiento de la reacción adversa. Esto es para un informe preliminar con otros 8 días para completar el informe.

9.2.3 Sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR) No aplicable para este estudio.

9.3 Informe anual de seguridad No aplicable para este estudio.

9.4 Seguimiento de eventos adversos Todos los EA serán seguidos hasta que hayan disminuido o hasta que se alcance una situación estable. Dependiendo del evento, el seguimiento puede requerir pruebas adicionales o procedimientos médicos según lo indicado, y/o derivación al médico general o médico especialista.

Los SAE deben informarse hasta el final del estudio dentro de los Países Bajos, como se define en el protocolo.

9.5 [Comité Independiente de Monitoreo de Datos (IDMC) / Comité de Seguridad] Los siguientes médicos formarán parte del Comité Independiente de Monitoreo de Datos;

• Prof. Dr. H. W. Nijman, ginecólogo
• Dres. TH van Dijk, cirujano pediátrico
• Dr. J. Niesing, estadístico