Le score d'appendicite laparoscopique ; une étude de validation multicentrique (APPLE)

1. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION

   Au cours de la dernière décennie, une approche laparoscopique pour une suspicion d'appendicite est devenue plus courante dans la pratique chirurgicale. Dans le cas où l'appendice semble normal, la directive de la Société néerlandaise des chirurgiens conseille de ne pas l'enlever. [1] La morbidité d'une appendicectomie négative est d'environ 6 % et entraîne également des coûts supplémentaires. [2] Cependant, jusqu'à récemment, aucun critère sur la façon d'évaluer l'appendice lors d'une laparoscopie n'a été publié. Dans une étude pilote récemment réalisée, les chercheurs ont défini le score APPendectomie laparoscopique (LAPP). [3] Le score LAPP est un score facilement applicable qui peut être utilisé lors d'une laparoscopie diagnostique pour évaluer l'appendice sur la présence ou l'absence de 5 critères laparoscopiques sur l'appendicite. Dans notre cohorte prospective, l'utilisation du score LAPP aurait conduit à une valeur prédictive positive de 99 % et une valeur prédictive négative de 100 %.

   L'objectif de la présente étude est de valider le score LAPP dans une étude prospective de validation multicentrique. Notre hypothèse est que l'application du score LAPP conduit à une réduction de 50% des appendicectomies négatives par rapport à une cohorte rétrospective dans les mêmes centres. Les investigateurs ont choisi de comparer le taux d'appendicectomies négatives de cette étude prospective multicentrique de validation avec un groupe contrôle rétrospectif. Le groupe contrôle est constitué de 843 patients opérés dans 5 centres en 2008 et 2009 avec un taux d'appendicectomie négative de 9%.

   La conception la plus idéale serait un essai randomisé centralisé en grappes. Dans un tel cas, la moitié des hôpitaux sera invitée à utiliser le score LAPP et l'autre moitié devra évaluer l'annexe de manière conventionnelle. Les investigateurs estiment que ce n'est pas faisable car ils ont déjà présenté le score LAPP au congrès national des chirurgiens. De plus, après la publication des résultats de l'étude LAPP, les chirurgiens pourraient déjà commencer à utiliser le score LAPP ou du moins évalueront l'appendice différemment qu'auparavant. [3]

2. OBJECTIFS

   Objectif principal : réduire le taux d'appendicectomie négative de 50 % par rapport au groupe témoin rétrospectif.

   Objectif(s) secondaire(s) :

   • Le pourcentage d'appendicite manquée ne doit pas dépasser 1 %.
   • Analyser le taux de sensibilité.
   • Coût des matériaux utilisés pendant l'opération.
   • Coût de l'examen histologique par le pathologiste d'un appendice retiré

3. ÉTUDIER LE DESIGN

   Conception de cohorte prospective, étude de validation prospective multicentrique chez 778 patients suspects d'appendicite avec une indication de laparoscopie diagnostique. Les enquêteurs s'attendent à remplir l'inclusion dans un délai d'un an et demi.

   Cette cohorte sera comparée à une cohorte historique multicentrique. Chaque centre constituera son propre groupe témoin.

4. POPULATION ÉTUDIÉE

   Population (base) Tous les patients opérés pour suspicion d'appendicite aiguë. Le bilan préopératoire n'est pas standardisé pour cette étude ; les enquêteurs s'en tiennent donc au protocole de chaque hôpital. La décision clinique d'opérer le patient sera prise par le chirurgien de garde. Seuls les patients qui subiront une laparoscopie (diagnostique) peuvent être inclus dans cette étude.

   Au total, 778 patients doivent être inclus. Les enquêteurs ont l'intention de réaliser l'inclusion dans un délai d'un an et demi. Cette durée est basée sur la prévalence de l'appendicite aux Pays-Bas. Chaque année, 16.000 appendicectomies sont réalisées, en combinaison avec huit centres participants, les enquêteurs pensent que c'est une période réalisable.

   Calcul de la taille de l'échantillon Le calcul de la taille de l'échantillon a été effectué selon les méthodes de William D. Dupont et Walton D. Plummer (PS Power and Sample Size Calculations). Pour le calcul de la taille de l'échantillon, les enquêteurs ont effectué une analyse de cohorte rétrospective en 2008 et 2009 dans 5 hôpitaux aux Pays-Bas (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden et Martini Ziekenhuis Groningen). Au cours de cette période, 843 patients ont été opérés pour suspicion d'appendicite aiguë avec une laparoscopie diagnostique, 9% des appendices retirés se sont avérés normaux (appendice sana). Afin de réduire de moitié le taux d'appendicectomies négatives avec une puissance de 0,8 et un alpha de 0,05, 544 patients du groupe prospectif sont nécessaires. Notre analyse prospective précédente (l'étude LAPP) et les données rétrospectives ont montré qu'environ 15 % des patientes incluses auront un autre diagnostic (maladie de Crohn, kyste ovarien rompu, etc.), de plus les enquêteurs s'attendent à 15 % supplémentaires d'exclusions car, par exemple, aucun vue laparoscopique claire de l'appendice (figure 1). Par conséquent, les investigateurs ont besoin de 778 patients dans notre étude de validation prospective multicentrique.

   Il est important de mentionner que dans le calcul de la taille de l'échantillon, ils n'ont pas pris en compte le taux de sensibilité, car ils s'attendent à ce que la sensibilité soit d'environ 100 %. Cependant, les enquêteurs calculeront ce pourcentage et le rapport se trouve dans la section des résultats.

5. TRAITEMENT DES SUJETS

   5.1 Produit/traitement expérimental Utilisation du score LAPP. Le score LAPP se compose de 5 questions concernant les critères de l'appendicite, si 1 ou plusieurs de ces questions sont répondues par "oui", l'appendice doit être supprimé, si toutes les questions sont répondues par "non", l'appendice ne doit pas être supprimé.

   Les cinq questions sont :

   • Existe-t-il une perforation et/ou une nécrose de l'appendice ;
   • L'appendice est-il épaissi;
   • Le mésentère de l'appendice est-il épaissi ;
   • Y a-t-il présence de vaisseaux injectés sur la séreuse de l'appendice ;
   • Y a-t-il des adhérences autour de l'appendice.

   5.2 Recours à la co-intervention (le cas échéant) Sans objet

   5.3 Médicament d'échappement (le cas échéant) Sans objet.

6. PRODUIT DE RECHERCHE

   Sans objet, car cette étude ne concerne aucune recherche avec des médicaments.

7. PRODUIT NON RECHERCHÉ

   N'est pas applicable

8. MÉTHODES

   8.1 Paramètres de l'étude/critères 8.1.1 Paramètre/critère principal de l'étude Le principal critère d'évaluation de l'étude est de réduire le taux d'appendicectomie négative de 50 %. L'étalon-or est l'examen histologique par le pathologiste. Le pathologiste considère l'appendice comme enflammé lorsqu'au moins une ulcération (locale) avec infiltration de neutrophiles polymorphonucléaires dans la muqueuse et la sous-muqueuse (endo-appendicite) est présente, associée ou non à une inflammation transmurale, une nécrose, une perforation et une inflammation péri-appendiculaire. En cas d'inflammation sans ulcération muqueuse, la partie controlatérale de l'appendice et des coupes plus transversales ont été examinées. [4] Un appendice est considéré comme normal lorsqu'aucun signe d'inflammation n'est retrouvé et lorsqu'aucune autre anomalie n'est retrouvée comme des entités plus rares comme un carcinoïde, un adénocarcinome de l'appendice ou une infection parasitaire.

   8.1.2 Paramètres/critères secondaires de l'étude (le cas échéant)

   • Le pourcentage d'appendicite manquée ; celui-ci ne doit pas dépasser 1 %. En théorie, le score LAPP pourrait entraîner une augmentation des appendicites manquées. Cela peut se produire lorsqu'un patient a une appendicite précoce ou légère sans aucun des 5 critères laparoscopiques d'appendicite. Les investigateurs ont défini la « appendicite manquée » comme une appendicite ou un infiltrat appendiculaire confirmé sur un scanner ou lors d'une réintervention (dans les 3 mois).
   • Coût du matériel utilisé pendant l'opération.
   • Coût de l'examen histologique par le pathologiste d'un appendice retiré.

   8.1.3 Autres paramètres de l'étude (le cas échéant) Sans objet

   8.2 Randomisation, mise en aveugle et attribution du traitement Tous les patients inclus subiront une laparoscopie diagnostique, au cours de cette procédure, le score LAPP sera utilisé et sur la base des résultats, l'appendice sera retiré ou non.

   8.3 Procédures de l'étude Il n'y a pas de procédures supplémentaires que les patients subiront au cours de cette étude.

   8.4 Retrait de sujets individuels Les sujets peuvent quitter l'étude à tout moment pour n'importe quelle raison s'ils le souhaitent sans aucune conséquence. L'investigateur peut décider de retirer un sujet de l'étude pour des raisons médicales urgentes.

   8.4.1 Critères spécifiques de retrait (le cas échéant) Pour quelque raison que ce soit, le patient est libre de se retirer de l'étude. Une fois que le patient est invité à participer à l'étude aux urgences ou dans le service de chirurgie et qu'il a signé le formulaire de consentement éclairé, il devra généralement attendre un certain temps avant d'être opéré. Dans le théâtre, le score LAPP sera utilisé. Après l'opération, le patient peut toujours décider de se retirer de l'étude, bien que la décision de retirer ou de ne pas retirer l'appendice ait déjà été prise. Le patient sera suivi prospectivement pendant 12 mois et pendant cette période, le patient peut encore décider de se retirer de l'étude, puis toutes les données et formulaires enregistrés seront supprimés de la base de données.

   8.5 Remplacement de sujets individuels après retrait Il n'est pas nécessaire de remplacer un patient qui s'est retiré. Dans notre calcul de la taille de l'échantillon, les enquêteurs prévoyaient un taux de retrait de 40 % pour plusieurs raisons.

   8.6 Suivi des sujets retirés du traitement Ces patients auront le suivi habituel des patients opérés pour suspicion d'appendicite. Dans la plupart des cas, les patients seront vus en postopératoire une ou deux fois dans les cliniques externes.

   8.7 Arrêt prématuré de l'étude

   • À 2 intervalles de temps différents, lorsque 50 et 75 % du nombre total de patients sont inclus dans l'étude, une analyse intermédiaire sera effectuée. Le pourcentage d'appendicite manquée sera évalué. Lorsque le pourcentage d'appendicite manquée dépasse 2 %, l'étude sera terminée.
   • Le pourcentage d'appendicites manquées entraînant un événement indésirable grave (comme une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, mettant la vie en danger ou la mort) ne doit pas dépasser 1 %. Cela sera évalué à tout moment au cours de l'étude.
9. RAPPORTS DE SÉCURITÉ

9.1 Article 10 Événement de l'OMM Conformément à l'article 10, sous-section 1, de l'OMM, l'enquêteur informera les sujets et le METC accrédité examinateur si quelque chose se produit, sur la base duquel il apparaît que les inconvénients de la participation peuvent être nettement plus importants que était prévu dans la proposition de recherche. L'étude sera suspendue dans l'attente d'un examen plus approfondi par le METC accrédité, sauf dans la mesure où la suspension mettrait en danger la santé des sujets. L'investigateur veillera à ce que tous les sujets soient tenus informés.

9.2 EI, EIG et SUSAR 9.2.1 Événements indésirables (EI) Voir également la rubrique 8.7. Les événements indésirables graves causés par une appendicite manquée seront signalés immédiatement lorsqu'ils se produisent. Si une appendicite manquée entraîne une prolongation d'hospitalisation de moins de 10 jours, les investigateurs la considéreront comme un événement indésirable et ne prendront aucune autre mesure à moins que cela ne dépasse 2 % après l'inclusion de chaque quartile de patients.

Les événements indésirables tels qu'une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, un danger de mort ou un décès seront signalés immédiatement ou au moins dans les 7 jours au portail Web ToetsingOnline.

Les événements indésirables sont définis comme toute expérience indésirable survenant à un sujet au cours de l'étude, qu'elle soit ou non considérée comme liée [au produit expérimental / à l'intervention expérimentale]. Tous les événements indésirables signalés spontanément par le sujet ou observés par l'investigateur ou son personnel seront enregistrés.

9.2.2 Événements indésirables graves (EIG)

Un événement indésirable grave est tout événement ou effet médical indésirable qui, à n'importe quelle dose :

• entraîne la mort ;
• met sa vie en danger (au moment de l'événement);
• nécessite une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation existante des patients hospitalisés ;
• entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante ;
• est une anomalie congénitale ou malformation congénitale ;
• Tout autre événement médical important qui peut ne pas entraîner la mort, mettre la vie en danger ou nécessiter une hospitalisation peut être considéré comme une expérience indésirable grave lorsque, sur la base d'un jugement médical approprié, l'événement peut mettre en danger le sujet ou peut nécessiter une intervention pour prévenir l'un des les résultats énumérés ci-dessus.

Le promoteur signalera les EIG via le portail Web ToetsingOnline au METC accrédité qui a approuvé le protocole, dans les 15 jours suivant la première connaissance par le promoteur des effets indésirables graves.

Les EIG qui entraînent la mort ou mettent la vie en danger doivent être signalés rapidement. La notification accélérée aura lieu au plus tard 7 jours après que l'investigateur responsable a eu connaissance pour la première fois de l'effet indésirable. Il s'agit d'un rapport préliminaire avec 8 jours supplémentaires pour l'achèvement du rapport.

9.2.3 Effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR) Sans objet pour cette étude.

9.3 Rapport annuel de sécurité Sans objet pour cette étude.

9.4 Suivi des événements indésirables Tous les EI seront suivis jusqu'à leur disparition ou jusqu'à ce qu'une situation stable soit atteinte. Selon l'événement, le suivi peut nécessiter des tests ou des procédures médicales supplémentaires, selon les indications, et/ou l'orientation vers le médecin généraliste ou un médecin spécialiste.

Les EIG doivent être signalés jusqu'à la fin de l'étude aux Pays-Bas, comme défini dans le protocole.

9.5 [Comité Indépendant de Surveillance des Données (IDMC) / Comité de Sécurité] Les médecins suivants prendront place dans le Comité Indépendant de Surveillance des Données ;

• Prof. Dr. H. W. Nijman, gynécologue
• Drs. E. van Dijk, chirurgien pédiatrique
• Dr J. Niesing, statisticien