A pontuação de apendicite laparoscópica; um estudo de validação multicêntrico (APPLE)

1. INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO

   Durante a última década, uma abordagem laparoscópica para suspeita de apendicite tornou-se mais comum na prática cirúrgica. Caso o apêndice pareça normal, a diretriz da Sociedade Holandesa de Cirurgiões recomenda não removê-lo. [1] A morbidade de uma apendicectomia negativa é de aproximadamente 6% e também leva a custos adicionais. [2] No entanto, até recentemente, nenhum critério sobre como avaliar o apêndice durante uma laparoscopia foi publicado. Em um estudo piloto recentemente realizado, os investigadores definiram o escore de APPendectomia laparoscópica (LAPP). [3] O escore LAPP é um escore de fácil aplicação que pode ser usado durante uma laparoscopia diagnóstica para avaliar o apêndice na presença ou ausência de 5 critérios laparoscópicos na apendicite. Em nossa coorte prospectiva, o uso do escore LAPP teria levado a um valor preditivo positivo de 99% e a um valor preditivo negativo de 100%.

   O objetivo do presente estudo é validar o escore LAPP em um estudo prospectivo de validação multicêntrico. Nossa hipótese é que a aplicação do escore LAPP leva a uma redução de 50% das apendicectomias negativas em comparação com uma coorte retrospectiva nos mesmos centros. Os investigadores optaram por comparar a taxa de apendicectomia negativa deste estudo de validação multicêntrico prospectivo com um grupo de controle retrospectivo. O grupo controle consiste em 843 pacientes operados em 5 centros em 2008 e 2009 com uma taxa de apendicectomia negativa de 9%.

   O desenho mais ideal seria um estudo randomizado de centro agrupado. Nesse caso, metade dos hospitais será solicitada a usar a pontuação LAPP e a outra metade deve avaliar o apêndice da maneira convencional. Os investigadores acham que não é viável, pois já apresentaram o escore LAPP no congresso nacional de cirurgiões. Além disso, após a publicação dos resultados do estudo LAPP, os cirurgiões podem já começar a usar o escore LAPP ou, pelo menos, avaliarão o apêndice de maneira diferente de antes. [3]

2. OBJETIVOS

   Objetivo primário: Reduzir a taxa de apendicectomia negativa em 50% em comparação com o grupo controle retrospectivo.

   Objetivo(s) Secundário(s):

   • A porcentagem de apendicite perdida não deve exceder 1%.
   • Analise a taxa de sensibilidade.
   • Custo dos materiais usados ​​durante a operação.
   • Custo da revisão histológica pelo patologista de um apêndice removido

3. DESIGN DE ESTUDO

   Projeto de coorte prospectivo, estudo de validação prospectivo multicêntrico em 778 pacientes com suspeita de apendicite com indicação de laparoscopia diagnóstica. Os investigadores esperam cumprir a inclusão dentro de um ano e meio.

   Essa coorte será comparada com uma coorte histórica multicêntrica. Cada centro será seu próprio grupo de controle.

4. POPULAÇÃO DE ESTUDO

   População (base) Todos os pacientes operados por suspeita de apendicite aguda. A avaliação pré-operatória não é padronizada para este estudo; portanto, os investigadores seguem o protocolo de cada hospital. A decisão clínica de operar o paciente será tomada pelo cirurgião de plantão. Somente pacientes que serão submetidos a uma laparoscopia (diagnóstica) podem ser incluídos neste estudo.

   Um total de 778 pacientes deve ser incluído. Os investigadores pretendem cumprir a inclusão dentro de um ano e meio. Esta duração é baseada na prevalência de apendicite na Holanda. Anualmente, são realizadas 16.000 apendicectomias, em combinação com oito centros participantes, os investigadores consideram que este é um período viável.

   Cálculo do tamanho da amostra O cálculo do tamanho da amostra foi realizado de acordo com os métodos de William D. Dupont e Walton D. Plummer (PS Power and Sample Size Calculations). Para o cálculo do tamanho da amostra, os investigadores realizaram uma análise de coorte retrospectiva em 2008 e 2009 em 5 hospitais na Holanda (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden e Martini Ziekenhuis Groningen). Durante este período, 843 pacientes foram operados por suspeita de apendicite aguda com laparoscopia diagnóstica, 9% dos apêndices removidos revelaram-se normais (apêndice sana). Para reduzir pela metade a taxa de apendicectomia negativa com poder de 0,8 e alfa de 0,05, são necessários 544 pacientes no grupo prospectivo. Nossa análise prospectiva anterior (o estudo LAPP) e os dados retrospectivos mostraram que aproximadamente 15% dos pacientes incluídos terão outro diagnóstico (doença de Crohn, cisto ovariano rompido, etc.). clara visão laparoscópica do apêndice (figura 1). Portanto, os investigadores precisam de 778 pacientes em nosso estudo multicêntrico de validação prospectiva.

   É importante mencionar que no cálculo do tamanho da amostra eles não levaram em consideração a taxa de sensibilidade, pois esperam que a sensibilidade seja em torno de 100%. No entanto, os investigadores calcularão essa porcentagem e o relatório estará na seção de resultados.

5. TRATAMENTO DE ASSUNTOS

   5.1 Produto/tratamento em investigação Uso do escore LAPP. A pontuação do LAPP consiste em 5 perguntas sobre critérios de apendicite, se 1 ou mais dessas perguntas forem respondidas com 'sim', o apêndice deve ser removido, se todas as perguntas forem respondidas com 'não', o apêndice não deve ser removido.

   As cinco perguntas são:

   • Há perfuração e/ou necrose do apêndice;
   • O apêndice está espessado;
   • O mesentério do apêndice está espessado;
   • Há presença de vasos injetados na serosa do apêndice;
   • Existem aderências ao redor do apêndice?

   5.2 Uso de co-intervenção (se aplicável) Não aplicável

   5.3 Medicação de fuga (se aplicável) Não aplicável.

6. PRODUTO DE INVESTIGAÇÃO

   Não aplicável, pois este estudo não se refere a pesquisas com medicamentos.

7. PRODUTO NÃO INVESTIGATÓRIO

   Não aplicável

8. MÉTODOS

   8.1 Parâmetros/pontos finais do estudo 8.1.1 Parâmetro/ponto final principal do estudo O ponto final principal do estudo é reduzir a taxa de apendicectomia negativa em 50%. O padrão-ouro é o exame histológico pelo patologista. O patologista considera o apêndice inflamado quando pelo menos ulceração (local) com infiltração de neutrófilos polimorfonucleares na mucosa e submucosa (endo-apendicite) está presente, em combinação ou não com inflamação transmural, necrose, perfuração e inflamação peri-apendicular. Em caso de inflamação sem ulceração da mucosa, examinava-se a parte contralateral do apêndice e mais cortes transversais. [4] Um apêndice é considerado normal quando não são encontrados sinais de inflamação e quando nenhuma outra anormalidade é encontrada como entidades mais raras como carcinoide, adenocarcinoma do apêndice ou uma infecção parasitária.

   8.1.2 Parâmetros/desfechos do estudo secundário (se aplicável)

   • A porcentagem de apendicite perdida; isso não deve exceder 1%. Em teoria, a pontuação LAPP pode levar a um aumento na apendicite perdida. Isso pode acontecer quando um paciente apresenta apendicite leve ou precoce sem nenhum dos 5 critérios laparoscópicos para apendicite. Os investigadores definiram 'apendicite perdida' como uma apendicite confirmada ou infiltrado apendicular em uma tomografia computadorizada ou durante uma reoperação (dentro de 3 meses).
   • Custo do material usado durante a operação.
   • Custo da revisão histológica pelo patologista de um apêndice removido.

   8.1.3 Outros parâmetros do estudo (se aplicável) Não aplicável

   8.2 Randomização, ocultação e alocação do tratamento Todos os pacientes incluídos serão submetidos a uma laparoscopia diagnóstica, durante este procedimento será usado o escore LAPP e com base nos resultados o apêndice será removido ou não.

   8.3 Procedimentos do estudo Não há procedimentos adicionais aos quais os pacientes serão submetidos durante este estudo.

   8.4 Retirada de sujeitos individuais Os sujeitos podem deixar o estudo a qualquer momento por qualquer motivo, se assim o desejarem sem quaisquer consequências. O investigador pode decidir retirar um sujeito do estudo por razões médicas urgentes.

   8.4.1 Critérios específicos para retirada (se aplicável) Por qualquer motivo, o paciente é livre para sair do estudo. Depois que o paciente é convidado a participar do estudo no departamento de emergência ou na ala cirúrgica e assina o termo de consentimento informado, ele/ela geralmente terá que esperar algum tempo antes de ser operado. No teatro será utilizada a pontuação do LAPP. No pós-operatório, o paciente ainda pode decidir sair do estudo, embora a decisão de remover ou não o apêndice já tenha sido tomada. O paciente será acompanhado prospectivamente por 12 meses e durante este período o paciente ainda pode decidir desistir do estudo, então todos os dados e formulários salvos serão excluídos do banco de dados.

   8.5 Substituição de participantes individuais após a retirada Não há necessidade de substituir um paciente que tenha desistido. Em nosso cálculo do tamanho da amostra, os investigadores previram uma taxa de abandono de 40% por vários motivos.

   8.6 Acompanhamento dos pacientes afastados do tratamento Esses pacientes terão o acompanhamento habitual dos pacientes operados por suspeita de apendicite. Na maioria dos casos, os pacientes serão vistos no pós-operatório uma ou duas vezes nos ambulatórios.

   8.7 Término prematuro do estudo

   • Em 2 intervalos de tempo diferentes, quando 50 e 75% do número total de pacientes forem incluídos no estudo, uma análise intermediária será realizada. A porcentagem de apendicite perdida será avaliada. Quando a porcentagem de apendicite perdida exceder 2%, o estudo será encerrado.
   • A porcentagem de apendicite perdida levando a um evento adverso grave (como incapacidade ou incapacidade persistente ou significativa, risco de vida ou morte) não deve exceder 1%. Isso será avaliado a qualquer momento durante o estudo.
9. RELATÓRIO DE SEGURANÇA

9.1 Evento da Seção 10 da OMM De acordo com a seção 10, subseção 1, da OMM, o investigador informará os sujeitos e o METC credenciado se algo ocorrer, com base no qual parece que as desvantagens da participação podem ser significativamente maiores do que estava previsto na proposta de pesquisa. O estudo será suspenso enquanto se aguarda uma revisão posterior pelo METC credenciado, exceto na medida em que a suspensão prejudique a saúde dos participantes. O investigador cuidará para que todos os participantes sejam mantidos informados.

9.2 EAs, SAEs e SUSARs 9.2.1 Eventos adversos (EAs) Ver também a secção 8.7. Eventos adversos graves causados ​​por uma apendicite perdida serão relatados imediatamente quando ocorrerem. Se uma apendicite perdida levar a um prolongamento da hospitalização de menos de 10 dias, os investigadores considerarão isso como um evento adverso e não tomarão nenhuma outra ação, a menos que exceda 2% após a inclusão de cada quartil de pacientes.

Eventos adversos como deficiência ou incapacidade persistente ou significativa, risco de vida ou morte serão relatados imediatamente ou pelo menos dentro de 7 dias ao portal da web ToetsingOnline.

Eventos adversos são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorre a um sujeito durante o estudo, seja ou não considerado relacionado a [o produto sob investigação/a intervenção experimental]. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo sujeito ou observados pelo investigador ou sua equipe serão registrados.

9.2.2 Eventos adversos graves (SAEs)

Um evento adverso grave é qualquer ocorrência ou efeito médico desfavorável que, em qualquer dose:

• resulta em morte;
• apresenta risco de vida (no momento do evento);
• requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização de pacientes internados;
• resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa;
• é uma anomalia congênita ou defeito de nascença;
• Qualquer outro evento médico importante que não possa resultar em morte, ameaçar a vida ou exigir hospitalização pode ser considerado uma experiência adversa grave quando, com base no julgamento médico apropriado, o evento puder colocar em risco o indivíduo ou exigir uma intervenção para prevenir um dos os resultados listados acima.

O patrocinador relatará os SAEs por meio do portal da web ToetsingOnline ao METC credenciado que aprovou o protocolo, dentro de 15 dias após o patrocinador ter conhecimento das reações adversas graves.

SAEs que resultam em morte ou ameaçam a vida devem ser relatados rapidamente. A notificação acelerada ocorrerá no prazo máximo de 7 dias após o investigador responsável ter o primeiro conhecimento da reação adversa. Isto é para um relatório preliminar com mais 8 dias para a conclusão do relatório.

9.2.3 Suspeita de reações adversas graves inesperadas (SUSARs) Não aplicável a este estudo.

9.3 Relatório anual de segurança Não aplicável a este estudo.

9.4 Acompanhamento de eventos adversos Todos os EAs serão acompanhados até que tenham diminuído ou até que uma situação estável seja alcançada. Dependendo do evento, o acompanhamento pode exigir exames adicionais ou procedimentos médicos conforme indicado e/ou encaminhamento ao clínico geral ou médico especialista.

SAEs devem ser relatados até o final do estudo na Holanda, conforme definido no protocolo.

9.5 [Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC) / Comitê de Segurança] Os seguintes médicos ocorrerão no Comitê Independente de Monitoramento de Dados;

• Prof. Dr. H.W. Nijman, ginecologista
• Drs. º. van Dijk, cirurgião pediátrico
• Dr. J. Niesing, estatístico