Skóre laparoskopické apendicitidy; multicentrická validační studie (APPLE)

1. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ

   Během poslední dekády se v chirurgické praxi stále častěji objevuje laparoskopický přístup pro podezření na apendicitidu. V případě, že slepé střevo vypadá normálně, doporučení Nizozemské společnosti chirurgů radí, abyste jej neodstraňovali. [1] Morbidita negativní apendektomie je přibližně 6 % a vede také k dodatečným nákladům. [2] Donedávna však nebyla publikována žádná kritéria, jak posuzovat apendix během laparoskopie. V nedávno provedené pilotní studii výzkumníci definovali skóre laparoskopické APPendektomie (LAPP). [3] Skóre LAPP je snadno použitelné skóre, které lze použít během diagnostické laparoskopie k hodnocení apendixu na přítomnost nebo nepřítomnost 5 laparoskopických kritérií pro apendicitidu. V naší prospektivní kohortě by použití skóre LAPP vedlo k pozitivní prediktivní hodnotě 99 % a negativní prediktivní hodnotě 100 %.

   Cílem současné studie je ověřit skóre LAPP v prospektivní multicentrické validační studii. Naší hypotézou je, že aplikace skóre LAPP vede ke snížení negativních apendektomií o 50 % ve srovnání s retrospektivní kohortou ve stejných centrech. Výzkumníci se rozhodli porovnat míru negativních apendektomií této prospektivní multicentrické validační studie s retrospektivní kontrolní skupinou. Kontrolní soubor tvoří 843 pacientů operovaných v 5 centrech v letech 2008 a 2009 s negativní apendektomií 9 %.

   Nejideálnějším návrhem by byla skupinová randomizovaná studie. V takovém případě bude polovina nemocnic požádána, aby použila skóre LAPP, a druhá polovina by měla posoudit přílohu konvenčním způsobem. Vyšetřovatelé se domnívají, že to není možné, protože skóre LAPP již prezentovali na národním kongresu chirurgů. Navíc po zveřejnění výsledků studie LAPP mohou chirurgové již začít používat skóre LAPP nebo alespoň budou apendix hodnotit jinak než dříve. [3]

2. CÍLE

   Primární cíl: Snížit počet negativních apendektomií o 50 % ve srovnání s retrospektivní kontrolní skupinou.

   Sekundární cíle:

   • Procento vynechané apendicitidy by nemělo překročit 1 %.
   • Analyzujte míru citlivosti.
   • Náklady na použité materiály během provozu.
   • Náklady tvoří histologické přezkoumání odstraněného apendixu patologem

3. STUDOVAT DESIGN

   Prospektivní kohortní design, multicentrická prospektivní validační studie u 778 pacientů s podezřením na apendicitidu s indikací k diagnostické laparoskopii. Vyšetřovatelé očekávají splnění zařazení do jednoho a půl roku.

   Tato kohorta bude porovnána s multicentrickou historickou kohortou. Každé centrum bude svou vlastní kontrolní skupinou.

4. STUDIJNÍ POPULACE

   Populace (základ) Všichni pacienti operovaní pro podezření na akutní apendicitidu. Předoperační vyšetření není pro tuto studii standardizováno; proto se vyšetřovatelé drží protokolu každé nemocnice. Klinické rozhodnutí o operaci pacienta učiní přivolaný chirurg. Do této studie mohou být zařazeni pouze pacienti, kteří podstoupí (diagnostickou) laparoskopii.

   Celkem musí být zahrnuto 778 pacientů. Vyšetřovatelé hodlají zařazení splnit do jednoho a půl roku. Toto trvání je založeno na prevalenci apendicitidy v Nizozemsku. Ročně se provede 16 000 apendektomií v kombinaci s osmi zúčastněnými centry, což je podle vyšetřovatelů proveditelné období.

   Výpočet velikosti vzorku Výpočet velikosti vzorku byl proveden podle metod William D. Dupont a Walton D. Plummer (PS Power and Sample Size Calculations). Pro výpočet velikosti vzorku vyšetřovatelé provedli retrospektivní kohortovou analýzu v letech 2008 a 2009 v 5 nemocnicích v Nizozemsku (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden a Martini Ziekenhuis Groningen). Za toto období bylo operováno pro podezření na akutní apendicitidu diagnostickou laparoskopií 843 pacientů, 9 % odstraněných apendixů bylo normálních (appendix sana). K poloviční míře negativní apendektomie se silou 0,8 a alfa 0,05 je zapotřebí 544 pacientů v prospektivní skupině. Naše předchozí prospektivní analýza (studie LAPP) a retrospektivní data ukázaly, že přibližně 15 % zařazených pacientek bude mít jinou diagnózu (Crohnova choroba, ruptura ovariální cysty atd.), navíc vyšetřovatelé očekávají dalších 15 % vyloučení, protože např. přehledný laparoskopický pohled na slepé střevo (obrázek 1). Vyšetřovatelé proto potřebují 778 pacientů v naší multicentrické prospektivní validační studii.

   Důležité je zmínit, že při výpočtu velikosti vzorku nebrali v úvahu míru citlivosti, protože očekávají, že citlivost bude kolem 100 %. Vyšetřovatelé však toto procento spočítají a zpráva je v sekci výsledků.

5. LÉČBA PŘEDMĚTŮ

   5.1 Vyšetřovaný produkt/léčba Použití skóre LAPP. Skóre LAPP se skládá z 5 otázek týkajících se kritérií apendicitidy, pokud je na 1 nebo více z těchto otázek zodpovězeno „ano“, příloha by měla být odstraněna, pokud jsou všechny otázky zodpovězeny „ne“, příloha by neměla být odstraněna.

   Těch pět otázek je:

   • Existuje perforace a/nebo nekróza apendixu;
   • Je slepé střevo zesílené;
   • Je mezenterium apendixu zesílené;
   • Je přítomnost injikovaných cév na seróze apendixu;
   • Jsou nějaké srůsty kolem slepého střeva?

   5.2 Použití společné intervence (pokud je relevantní) Neuplatňuje se

   5.3 Únikové léky (pokud jsou použitelné) Neuplatňuje se.

6. VYŠETŘOVACÍ PRODUKT

   Nelze použít, protože tato studie se netýká žádného výzkumu léčivých přípravků.

7. NEVYŠETŘOVACÍ PRODUKT

   Nelze použít

8. METODY

   8.1 Parametry studie/koncové body 8.1.1 Hlavní parametr/koncový bod studie Hlavním cílem studie je snížení míry negativní apendektomie o 50 %. Zlatým standardem je histologické vyšetření patologem. Patolog považuje slepé střevo za zanícené, pokud je přítomna alespoň (lokální) ulcerace s infiltrací polymorfonukleárních neutrofilů do sliznice a submukózy (endoapendicitida), buď v kombinaci s transmurálním zánětem, nekrózou, perforací a periapendikulárním zánětem. V případě zánětu bez slizniční ulcerace byla vyšetřena kontralaterální část apendixu a více příčných řezů. [4] Apendix je považován za normální, pokud nejsou nalezeny žádné známky zánětu a pokud nejsou nalezeny žádné jiné abnormality jako vzácnější entity, jako je karcinoid, adenokarcinom apendixu nebo parazitární infekce.

   8.1.2 Parametry sekundární studie/koncové body (pokud jsou použitelné)

   • Procento vynechané apendicitidy; to by nemělo překročit 1 %. Teoreticky může skóre LAPP vést ke zvýšení vynechané apendicitidy. K tomu může dojít, když má pacient časnou nebo mírnou apendicitidu bez jakéhokoli z 5 laparoskopických kritérií pro apendicitidu. Vyšetřovatelé definovali „zmeškanou apendicitidu“ jako potvrzenou apendicitidu nebo apendikulární infiltrát na CT vyšetření nebo během reoperace (do 3 měsíců).
   • Náklady na použitý materiál během provozu.
   • Náklady tvoří histologické přezkoumání odstraněného apendixu patologem.

   8.1.3 Jiné parametry studie (pokud jsou použitelné) Neuplatňuje se

   8.2 Randomizace, zaslepení a alokace léčby Všichni zařazení pacienti podstoupí diagnostickou laparoskopii, při této proceduře bude použito skóre LAPP a na základě výsledků bude nebo nebude odstraněn apendix.

   8.3 Postupy studie Neexistují žádné další postupy, které budou pacienti během této studie podstupovat.

   8.4 Odstoupení jednotlivých subjektů Subjekty mohou kdykoli z jakéhokoli důvodu opustit studii, pokud si to přejí bez jakýchkoli následků. Zkoušející může rozhodnout o stažení subjektu ze studie z naléhavých zdravotních důvodů.

   8.4.1 Specifická kritéria pro stažení (pokud jsou relevantní) Z jakéhokoli důvodu může pacient ze studie odstoupit. Poté, co je pacient vyzván k účasti ve studii na pohotovosti nebo na chirurgickém oddělení a podepíše formulář informovaného souhlasu, bude obvykle muset nějakou dobu počkat, než bude operován. V divadle bude použita partitura LAPP. Pooperačně se pacient stále může rozhodnout ze studie odstoupit, ačkoli rozhodnutí o odstranění či neodstranění apendixu již bylo učiněno. Pacient bude prospektivně sledován po dobu 12 měsíců a během této doby se může pacient ještě rozhodnout ze studie odstoupit, poté budou všechna uložená data a formuláře smazána z databáze.

   8.5 Výměna jednotlivých subjektů po odstoupení Pacienta, který odstoupil, není třeba nahrazovat. V našem výpočtu velikosti vzorku vyšetřovatelé předpokládali 40% míru stažení z několika důvodů.

   8.6 Sledování subjektů vyřazených z léčby Tito pacienti budou mít obvyklé sledování u pacientů operovaných pro podezření na apendicitidu. Ve většině případů budou pacienti po operaci jednou nebo dvakrát vidět v ambulancích.

   8.7 Předčasné ukončení studia

   • Ve 2 různých časových intervalech, kdy je do studie zahrnuto 50 a 75 % z celkového počtu pacientů, bude provedena průběžná analýza. Bude hodnoceno procento vynechaných apendicitid. Když procento vynechaných apendicitid přesáhne 2 %, studie bude ukončena.
   • Procento vynechané apendicitidy vedoucí k závažné nežádoucí příhodě (jako je trvalé nebo významné postižení nebo neschopnost, ohrožení života nebo smrt) by nemělo překročit 1 %. To bude vyhodnoceno kdykoli během studie.
9. HLÁŠENÍ O BEZPEČNOSTI

9.1 Sekce 10 Událost WMO V souladu s Sekcí 10, pododstavcem 1 WMO, bude zkoušející informovat subjekty a prověřující akreditované METC, pokud se objeví cokoliv, na základě čeho se zdá, že nevýhody účasti mohou být podstatně větší než bylo předpokládáno v návrhu výzkumu. Studie bude pozastavena až do dalšího přezkoumání akreditovaným METC, s výjimkou případů, kdy by pozastavení ohrozilo zdraví subjektů. Zkoušející se postará o to, aby byly všechny subjekty průběžně informovány.

9.2 AE, SAE a SUSAR 9.2.1 Nežádoucí účinky (AE) Viz také část 8.7. Závažné nežádoucí příhody způsobené vynechaným zánětem slepého střeva budou hlášeny okamžitě, jakmile k nim dojde. Pokud zmeškaná apendicitida vede k prodloužení hospitalizace o méně než 10 dnů, vyšetřovatelé to budou považovat za nežádoucí příhodu a nebudou podnikat žádná další opatření, pokud to nepřekročí 2 % po zahrnutí každého kvartilu pacientů.

Nežádoucí události, jako je trvalé nebo významné postižení nebo nezpůsobilost, ohrožení života nebo smrt, budou okamžitě nebo alespoň do 7 dnů hlášeny na webový portál ToetsingOnline.

Nežádoucí příhody jsou definovány jako jakákoli nežádoucí zkušenost, ke které dojde u subjektu během studie, bez ohledu na to, zda souvisí nebo nesouvisí s [zkoušeným produktem / experimentální intervencí]. Všechny nežádoucí příhody spontánně hlášené subjektem nebo pozorované zkoušejícím nebo jeho personálem budou zaznamenány.

9.2.2 Závažné nežádoucí příhody (SAE)

Závažná nežádoucí příhoda je jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt nebo účinek, který při jakékoli dávce:

• má za následek smrt;
• je život ohrožující (v době události);
• vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace stávajících hospitalizovaných pacientů;
• vede k trvalé nebo významné invaliditě nebo neschopnosti;
• je vrozená anomálie nebo vrozená vada;
• Jakákoli jiná důležitá zdravotní událost, která nemusí mít za následek smrt, být život ohrožující nebo vyžadovat hospitalizaci, může být považována za závažnou nepříznivou zkušenost, pokud na základě příslušného lékařského úsudku může událost ohrozit subjekt nebo může vyžadovat zásah, aby se předešlo výsledky uvedené výše.

Zadavatel nahlásí SAE prostřednictvím webového portálu ToetsingOnline akreditovanému METC, který schválil protokol, do 15 dnů poté, co se sponzor poprvé dozvěděl o závažných nežádoucích účincích.

SAE, které mají za následek smrt nebo ohrožují život, by měly být hlášeny urychleně. Urychlené hlášení proběhne nejpozději do 7 dnů poté, co se odpovědný zkoušející poprvé dozvěděl o nežádoucím účinku. Toto je pro předběžnou zprávu s dalšími 8 dny na dokončení zprávy.

9.2.3 Podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR) Pro tuto studii se nevztahuje.

9.3 Výroční zpráva o bezpečnosti Nevztahuje se na tuto studii.

9.4 Sledování nežádoucích příhod Všechny AE budou sledovány, dokud nezmizí nebo dokud nebude dosaženo stabilní situace. V závislosti na události může sledování vyžadovat další indikované testy nebo lékařské postupy a/nebo doporučení k praktickému lékaři nebo lékařskému specialistovi.

SAE musí být hlášeny do konce studie v Nizozemsku, jak je definováno v protokolu.

9.5 [Nezávislý výbor pro monitorování dat (IDMC) / Výbor pro bezpečnost] V nezávislém výboru pro monitorování dat budou působit následující lékaři;

• Prof. dr. H.W. Nijman, gynekolog
• Dr. T.H. van Dijk, dětský chirurg
• Dr. J. Niesing, statistik