腹腔鏡下虫垂炎スコア;多施設検証研​​究 (APPLE)

1. 導入と理論的根拠

   過去 10 年間で、虫垂炎の疑いに対する腹腔鏡によるアプローチが外科手術でより一般的になってきました。 虫垂が正常に見える場合、Dutch Society of Surgeons のガイドラインでは、虫垂を除去しないようにアドバイスしています。 [1] 陰性の虫垂切除術の罹患率は約 6% であり、追加費用も発生します。 [2] しかし、最近まで、腹腔鏡検査中に虫垂を評価する方法に関する基準は発表されていません。 最近実施されたパイロット研究で、研究者は腹腔鏡下APPendectomy (LAPP) スコアを定義しました。 [3] LAPP スコアは、診断腹腔鏡検査中に、虫垂炎に関する 5 つの腹腔鏡検査基準の有無について虫垂を評価するために使用できる、簡単に適用できるスコアです。 将来のコホートでは、LAPP スコアを使用すると、99% の正の予測値と 100% の負の予測値が得られます。

   現在の研究の目標は、将来の多施設検証研​​究で LAPP スコアを検証することです。 私たちの仮説は、LAPPスコアの適用により、同じセンターの後ろ向きコホートと比較して、陰性の虫垂切除術が50％減少するというものです。 調査員は、この前向き多施設検証研​​究の虫垂切除術陰性率を後ろ向き対照群と比較することを選択しました。 対照群は、2008 年と 2009 年に 5 つのセンターで手術を受けた 843 人の患者で構成され、虫垂切除術の陰性率は 9% でした。

   最も理想的なデザインは、クラスター化されたセンターの無作為化試験です。 このような場合、病院の半分は LAPP スコアを使用するよう求められ、残りの半分は従来の方法で虫垂を評価する必要があります。 研究者は、外科医のための全国大会でLAPPスコアをすでに発表しているため、それは実現可能ではないと感じています. さらに、LAPP研究の結果が発表された後、外科医はすでにLAPPスコアを使用し始めているか、少なくとも以前とは異なる方法で虫垂を評価するでしょう. [3]

2. 目的

   主な目的:後ろ向き対照群と比較して、陰性虫垂切除率を50%減少させること。

   二次目標:

   • 見逃された虫垂炎の割合は 1% を超えてはなりません。
   • 感度率を分析します。
   • 操作中に使用された材料からのコスト。
   • 削除された虫垂の病理学者による組織学的レビューからの費用

3. 研究デザイン

   プロスペクティブ コホート デザイン、腹腔鏡検査の適応がある虫垂炎が疑われる 778 人の患者を対象とした多施設プロスペクティブ バリデーション研究。 捜査官は、1年半以内に包含を達成することを期待しています。

   このコホートは、多施設の歴史的コホートと比較されます。 各センターは独自のコントロール グループになります。

4. 調査対象母集団

   人口（基準） すべての患者が急性虫垂炎の疑いで手術を受けた。 術前の精密検査は、この研究では標準化されていません。したがって、調査官は各病院のプロトコルに固執します。 患者を手術する臨床的決定は、オンコールの外科医によって行われます。 （診断）腹腔鏡検査を受ける患者のみをこの研究に含めることができます。

   合計 778 人の患者を含める必要があります。 調査官は、1年半以内に包含を達成するつもりです。 この期間は、オランダにおける虫垂炎の有病率に基づいています。 毎年、16,000 件の虫垂切除術が実施されており、参加している 8 つのセンターと協力して、研究者はこれが実行可能な期間であると考えています。

   サンプル サイズの計算 サンプル サイズの計算は、William D. Dupont および Walton D. Plummer による方法 (PS Power and Sample Size Calculations) に従って実行されました。 サンプルサイズの計算のために、研究者は 2008 年と 2009 年にオランダの 5 つの病院 (Wilhelmina Ziekenhuis Assen、Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten、Universitair Medisch Centrum Groningen、Medisch Centrum Leeuwarden、Martini Ziekenhuis Groningen) でレトロスペクティブ コホート分析を実施しました。 この期間中、843人の患者が急性虫垂炎の疑いで診断用腹腔鏡検査で手術を受け、除去された虫垂の9％が正常であることが判明しました（虫垂sana）。 負の虫垂切除率を 0.8 の検出力と 0.05 のアルファで半分にするには、将来のグループに 544 人の患者が必要です。 私たちの以前の前向き分析 (LAPP 研究) とレトロスペクティブ データは、含まれる患者の約 15% が別の診断 (クローン病、破裂した卵巣嚢胞など) を持っていることを示しました。虫垂の明確な腹腔鏡像 (図 1)。 したがって、研究者は、多施設前向き検証研究で 778 人の患者を必要とします。

   重要なのは、サンプルサイズの計算では、感度が約100％になると予想しているため、感度率を考慮していないことです. ただし、調査官はこのパーセンテージを計算し、レポートは結果セクションにあります。

5. 被験者の治療

   5.1 治験薬/治療法 LAPP スコアの使用。 LAPPスコアは、虫垂炎の基準に関する5つの質問で構成され、これらの質問の1つ以上が「はい」と回答された場合、虫垂は削除されるべきであり、すべての質問が「いいえ」と回答された場合、虫垂は削除されるべきではありません.

   5つの質問は次のとおりです。

   • 虫垂の穿孔および/または壊死はありますか?
   • 虫垂は肥厚していますか？
   • 虫垂の腸間膜が肥厚していますか？
   • 虫垂の漿膜に注射された血管の存在はありますか？
   • 虫垂の周りに癒着はありますか。

   5.2 共同介入の使用 (該当する場合) 該当なし

   5.3 エスケープメディケーション（該当する場合） 該当なし。

6. 調査製品

   この研究は医薬品に関する研究ではないため、該当しません。

7. 非調査製品

   適用できない

8. 方法

   8.1 試験パラメータ/エンドポイント 8.1.1 主な研究パラメーター/エンドポイント 研究の主なエンドポイントは、陰性虫垂切除率を 50% 減少させることです。 ゴールド スタンダードは、病理学者による組織学的検査です。 病理学者は、粘膜および粘膜下層への多形核好中球の浸潤を伴う少なくとも (局所的な) 潰瘍 (虫垂内炎) が存在する場合、経壁性炎症、壊死、穿孔および虫垂周囲炎症と組み合わされているかどうかに関係なく、虫垂が炎症を起こしていると見なします。 粘膜潰瘍のない炎症の場合、虫垂の反対側の部分とさらに横方向のスライスが検査されました。 [4] 虫垂は、炎症の徴候が見られず、カルチノイド、虫垂の腺癌または寄生虫感染などのよりまれな実体のような他の異常が見られない場合、正常であると見なされます。

   8.1.2 二次試験パラメータ/エンドポイント (該当する場合)

   • 見逃した虫垂炎の割合;これは 1% を超えてはなりません。 理論的には、LAPP スコアは見逃された虫垂炎の増加につながる可能性があります。 これは、患者が初期または軽度の虫垂炎を患っており、虫垂炎の 5 つの腹腔鏡検査基準のいずれにも当てはまらない場合に発生する可能性があります。 研究者らは、CT スキャンまたは再手術中 (3 か月以内) に確認された虫垂炎または虫垂浸潤として「見逃された虫垂炎」を定義しました。
   • 操作中に使用された材料からのコスト。
   • 費用は、除去された虫垂の病理学者による組織学的検査から得られます。

   8.1.3 その他の調査パラメータ（該当する場合） 該当なし

   8.2 無作為化、盲検化、および治療の割り当て 含まれるすべての患者は、診断用腹腔鏡検査を受けます。この手順では、LAPP スコアが使用され、その結果に基づいて、虫垂が除去されるかどうかが決定されます。

   8.3 試験手順 この試験中に患者が受ける追加の手順はありません。

   8.4 個々の被験者の中止 被験者は、何の影響も受けずに希望すれば、理由の如何を問わず、いつでも研究を中止することができます。 治験責任医師は、緊急の医学的理由により、被験者を治験から除外することを決定できます。

   8.4.1 中止の具体的な基準（該当する場合） 理由の如何を問わず、患者は自由に研究を中止できます。 患者が救急部門または外科病棟で研究に参加するよう求められ、インフォームド コンセント フォームに署名した後、患者は通常、手術を受けるまでしばらく待たなければなりません。 劇場では LAPP スコアが使用されます。 手術後、虫垂を除去するかしないかはすでに決定されていますが、患者は研究からの撤退を決定することができます。 患者は12か月間前向きに追跡され、この期間中、患者は研究からの撤退を決定することができ、その後、保存されたすべてのデータとフォームがデータベースから削除されます.

   8.5 中止後の個々の被験者の交換 中止した患者を交換する必要はありません。 サンプルサイズの計算では、研究者はいくつかの理由から 40% の離脱率を予測しました。

   8.6 治療を中止した被験者の経過観察 これらの患者は、虫垂炎の疑いで手術を受けた患者の通常の経過観察を受けます。 ほとんどの場合、患者は手術後に 1 回か 2 回、外来で診察を受けます。

   8.7 研究の早期終了

   • 2 つの異なる時間間隔で、合計患者数の 50% と 75% が研究に含まれる場合、中間分析が実行されます。 見逃された虫垂炎の割合が評価されます。 見逃された虫垂炎の割合が2％を超えると、研究は終了します。
   • 重篤な有害事象（持続的または重大な障害または無能力、生命を脅かすまたは死亡など）につながる虫垂炎を見逃す割合は、1％を超えてはなりません。 これは、研究中いつでも評価されます。
9. 安全報告

9.1 セクション 10 WMO イベント WMO のセクション 10、サブセクション 1 に従って、調査員は、参加の不利な点がより著しく大きい可能性があると思われる何かが発生した場合、被験者およびレビューを行う認定 METC に通知します。研究提案書で予言されていました。 研究は、中断が被験者の健康を危険にさらす場合を除き、認定された METC によるさらなる審査が行われるまで中断されます。 治験責任医師は、すべての被験者に情報が提供されるように注意を払います。

9.2 AE、SAE、および SUSAR 9.2.1 有害事象 (AE) セクション 8.7 も参照してください。 見逃した虫垂炎によって引き起こされた重篤な有害事象は、発生するとすぐに報告されます。 見逃した虫垂炎が10日未満の入院の延長につながる場合、研究者はこれを有害事象と見なし、患者のすべての四分位を含めた後、これが2％を超えない限り、それ以上の措置を講じません.

永続的または重大な障害または不能、生命を脅かすまたは死亡などの有害事象は、直ちに、または少なくとも 7 日以内に Web ポータルの ToetsingOnline に報告されます。

有害事象は、[治験薬/実験的介入] に関連すると見なされるかどうかにかかわらず、研究中に被験者に発生する望ましくない経験として定義されます。 被験者によって自発的に報告された、または研究者または彼のスタッフによって観察されたすべての有害事象が記録されます。

9.2.2 重篤な有害事象 (SAE)

重大な有害事象とは、用量に関係なく、次のような有害な医学的事象または影響です。

• 死に至る;
• 生命を脅かすもの（イベントの時点で）;
• 入院または既存の入院患者の入院の延長を必要とする;
• 永続的または重大な障害または無能力をもたらす;
• 先天異常または先天性欠損症です。
• 死亡、生命を脅かす、または入院を必要としない可能性のあるその他の重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、その事象が被験者を危険にさらす可能性があるか、または以下のいずれかを防ぐための介入を必要とする可能性がある場合、重大な有害な経験と見なされる場合があります。上記の結果。

治験依頼者は、治験依頼者が重大な副作用を最初に知ってから 15 日以内に、Web ポータルの ToetsingOnline を通じて、プロトコルを承認した認定 METC に SAE を報告します。

死亡または生命を脅かす SAE は、迅速に報告する必要があります。 迅速な報告は、責任ある治験責任医師が副作用を最初に知ってから 7 日以内に行われます。 これは予備レポートであり、レポートの完成まであと 8 日かかります。

9.2.3 予想外の重篤な副作用の疑い（SUSAR） この研究には適用されません。

9.3 年次安全性報告 この試験には適用されない。

9.4 有害事象のフォローアップ すべての有害事象は、それらが軽減するまで、または安定した状況に達するまで追跡されます。 イベントに応じて、フォローアップには、追加の検査または必要に応じた医療処置、および/または一般医または医療専門家への紹介が必要になる場合があります。

SAEは、プロトコルで定義されているように、オランダ内で研究が終了するまで報告する必要があります。

9.5 [独立データ監視委員会（IDMC）/安全委員会] 以下の医師が独立データ監視委員会に参加します。

• 博士博士 H.W.ナイマン、婦人科医
• 博士。 T.H.ファン・ダイク、小児外科医
• J. ニーシング博士、統計学者