Il punteggio di appendicite laparoscopica; uno studio di convalida multicentrico (APPLE)

1. INTRODUZIONE E RAZIONALE

   Durante l'ultimo decennio, un approccio laparoscopico per un sospetto di appendicite è diventato più comune nella pratica chirurgica. Nel caso in cui l'appendice appaia normale, le linee guida della Dutch Society of Surgeons consigliano di non rimuoverla. [1] La morbilità di un'appendicectomia negativa è di circa il 6% e comporta anche costi aggiuntivi. [2] Tuttavia, fino a poco tempo fa non era stato pubblicato alcun criterio su come valutare l'appendice durante una laparoscopia. In uno studio pilota eseguito di recente, i ricercatori hanno definito il punteggio LAPP (Laparoscopic APPendectomy). [3] Il punteggio LAPP è un punteggio facilmente applicabile che può essere utilizzato durante una laparoscopia diagnostica per valutare l'appendice sulla presenza o l'assenza di 5 criteri laparoscopici sull'appendicite. Nella nostra prospettica coorte, l'uso del punteggio LAPP avrebbe portato a un valore predittivo positivo del 99% e un valore predittivo negativo del 100%.

   L'obiettivo del presente studio è convalidare il punteggio LAPP in uno studio prospettico di convalida multicentrico. La nostra ipotesi è che l'applicazione del punteggio LAPP porti a una riduzione del 50% delle appendicectomie negative rispetto a una coorte retrospettiva negli stessi centri. I ricercatori hanno scelto di confrontare il tasso di appendicectomia negativa di questo studio prospettico di validazione multicentrico con un gruppo di controllo retrospettivo. Il gruppo di controllo è composto da 843 pazienti operati in 5 centri nel 2008 e nel 2009 con un tasso di appendicectomia negativa del 9%.

   Il disegno più ideale sarebbe uno studio randomizzato a centro cluster. In tal caso, a metà degli ospedali verrà chiesto di utilizzare il punteggio LAPP e l'altra metà dovrebbe valutare l'appendice in modo convenzionale. Gli investigatori ritengono che non sia fattibile, poiché hanno già presentato il punteggio LAPP al congresso nazionale dei chirurghi. Inoltre, dopo la pubblicazione dei risultati dello studio LAPP, i chirurghi potrebbero già iniziare a utilizzare il punteggio LAPP o almeno valuteranno l'appendice in modo diverso rispetto a prima. [3]

2. OBIETTIVI

   Obiettivo primario: ridurre il tasso di appendicectomia negativa del 50% rispetto al gruppo di controllo retrospettivo.

   Obiettivo/i secondario/i:

   • La percentuale di appendicite mancata non deve superare l'1%.
   • Analizza il tasso di sensibilità.
   • Costo dei materiali usati durante l'operazione.
   • Costo della revisione istologica da parte del patologo di un'appendice rimossa

3. PROGETTAZIONE DI STUDIO

   Disegno di coorte prospettico, studio di validazione prospettico multicentrico su 778 pazienti sospettati di appendicite con indicazione per laparoscopia diagnostica. Gli investigatori si aspettano di completare l'inclusione entro un anno e mezzo.

   Questa coorte verrà confrontata con una coorte storica multicentrica. Ogni centro sarà il proprio gruppo di controllo.

4. POPOLAZIONE IN STUDIO

   Popolazione (base) Tutti i pazienti operati per il sospetto di appendicite acuta. Il work-up preoperatorio non è standardizzato per questo studio; pertanto gli investigatori si attengono al protocollo di ciascun ospedale. La decisione clinica di operare il paziente sarà presa dal chirurgo di guardia. Solo i pazienti che saranno sottoposti a laparoscopia (diagnostica) possono essere inclusi in questo studio.

   Devono essere inclusi un totale di 778 pazienti. Gli investigatori intendono completare l'inclusione entro un anno e mezzo. Questa durata si basa sulla prevalenza di appendicite nei Paesi Bassi. Ogni anno vengono eseguite 16.000 appendicectomie, in combinazione con otto centri partecipanti, i ricercatori ritengono che questo sia un periodo fattibile.

   Calcolo della dimensione del campione Il calcolo della dimensione del campione è stato eseguito secondo i metodi di William D. Dupont e Walton D. Plummer (PS Power and Sample Size Calculations). Per il calcolo della dimensione del campione, i ricercatori hanno eseguito un'analisi di coorte retrospettiva nel 2008 e nel 2009 in 5 ospedali nei Paesi Bassi (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden e Martini Ziekenhuis Groningen). Durante questo periodo 843 pazienti sono stati operati per sospetto di appendicite acuta con una laparoscopia diagnostica, il 9% delle appendici asportate è risultato normale (appendice sana). Per dimezzare il tasso di appendicectomia negativa con una potenza di 0,8 e un alfa di 0,05, sono necessari 544 pazienti nel gruppo prospettico. La nostra precedente analisi prospettica (lo studio LAPP) e i dati retrospettivi hanno mostrato che circa il 15% dei pazienti inclusi avrà un'altra diagnosi (morbo di Crohn, cisti ovarica rotta ecc.), inoltre i ricercatori si aspettano un altro 15% di esclusioni perché, ad esempio, non chiara visione laparoscopica dell'appendice (figura 1). Pertanto i ricercatori hanno bisogno di 778 pazienti nel nostro studio di convalida prospettico multicentrico.

   È importante menzionare che nel calcolo della dimensione del campione non hanno tenuto conto del tasso di sensibilità, poiché si aspettano che la sensibilità sarà di circa il 100%. Tuttavia, gli investigatori calcoleranno questa percentuale e il rapporto si trova nella sezione dei risultati.

5. TRATTAMENTO DI SOGGETTI

   5.1 Prodotto sperimentale/trattamento Uso del punteggio LAPP. Il punteggio LAPP è composto da 5 domande relative ai criteri di appendicite, se si risponde a 1 o più di queste domande con "sì" l'appendice deve essere rimossa, se si risponde a tutte le domande con "no" l'appendice non deve essere rimossa.

   Le cinque domande sono:

   • C'è perforazione e/o necrosi dell'appendice;
   • L'appendice è ispessita;
   • Il mesentere dell'appendice è ispessito;
   • C'è presenza di vasi iniettati sulla sierosa dell'appendice;
   • Ci sono aderenze intorno all'appendice.

   5.2 Ricorso al co-intervento (se applicabile) Non applicabile

   5.3 Farmaci di fuga (se applicabile) Non applicabile.

6. PRODOTTO INDAGINE

   Non applicabile, in quanto questo studio non riguarda alcuna ricerca con prodotti medicinali.

7. PRODOTTO NON INVESTIGATIVO

   Non applicabile

8. METODI

   8.1 Parametri/endpoint dello studio 8.1.1 Parametro/endpoint principale dello studio L'endpoint principale dello studio è ridurre del 50% il tasso di appendicectomia negativa. Il gold standard è l'esame istologico da parte del patologo. Il patologo considera l'appendice infiammata quando è presente almeno un'ulcerazione (locale) con infiltrazione di neutrofili polimorfonucleati nella mucosa e nella sottomucosa (endoappendicite), in combinazione o meno con infiammazione transmurale, necrosi, perforazione e infiammazione peri-appendicolare. In caso di infiammazione senza ulcerazione della mucosa, sono state esaminate la parte controlaterale dell'appendice e sezioni più trasversali. [4] Un'appendice è considerata normale quando non si riscontrano segni di infiammazione e quando non si riscontrano altre anomalie come entità più rare come il carcinoide, l'adenocarcinoma dell'appendice o un'infezione parassitaria.

   8.1.2 Parametri/endpoint dello studio secondario (se applicabile)

   • La percentuale di appendicite mancata; questo non dovrebbe superare l'1%. In teoria il punteggio LAPP potrebbe portare ad un aumento dell'appendicite mancata. Ciò potrebbe accadere quando un paziente ha un'appendicite precoce o lieve senza nessuno dei 5 criteri laparoscopici per l'appendicite. Gli investigatori hanno definito "appendicite mancata" come appendicite confermata o infiltrato appendicolare su una TAC o durante un reintervento (entro 3 mesi).
   • Costo del materiale utilizzato durante l'operazione.
   • Costo della revisione istologica da parte del patologo di un'appendice rimossa.

   8.1.3 Altri parametri dello studio (se applicabile) Non applicabile

   8.2 Randomizzazione, accecamento e assegnazione del trattamento Tutti i pazienti inclusi saranno sottoposti a laparoscopia diagnostica, durante questa procedura verrà utilizzato il punteggio LAPP e sulla base dei risultati l'appendice verrà rimossa o meno.

   8.3 Procedure dello studio Non sono previste ulteriori procedure a cui i pazienti saranno sottoposti durante questo studio.

   8.4 Ritiro di singoli soggetti I soggetti possono lasciare lo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo se lo desiderano senza alcuna conseguenza. Lo sperimentatore può decidere di ritirare un soggetto dallo studio per motivi medici urgenti.

   8.4.1 Criteri specifici per il ritiro (se applicabile) Per qualsiasi motivo il paziente è libero di ritirarsi dallo studio. Dopo che al paziente è stato chiesto di partecipare allo studio nel pronto soccorso o nel reparto chirurgico e ha firmato il modulo di consenso informato, di solito dovrà attendere un po' di tempo prima di essere operato. In teatro verrà utilizzata la partitura LAPP. Dopo l'intervento il paziente può ancora decidere di ritirarsi dallo studio, sebbene la decisione di rimuovere o meno l'appendice sia già stata presa. Il paziente sarà seguito prospetticamente per 12 mesi e durante questo periodo il paziente può ancora decidere di ritirarsi dallo studio, dopodiché tutti i dati e i moduli salvati verranno cancellati dal database.

   8.5 Sostituzione di singoli soggetti dopo il ritiro Non è necessario sostituire un paziente che si è ritirato. Nel nostro calcolo della dimensione del campione, gli investigatori hanno previsto un tasso di ritiro del 40% per diversi motivi.

   8.6 Follow-up dei soggetti sospesi dal trattamento Questi pazienti avranno il consueto follow-up per i pazienti operati per sospetta appendicite. Nella maggior parte dei casi i pazienti verranno visitati dopo l'intervento una o due volte negli ambulatori.

   8.7 Interruzione anticipata dello studio

   • A 2 diversi intervalli di tempo, quando il 50 e il 75% del numero totale di pazienti sono inclusi nello studio, verrà eseguita un'analisi ad interim. Verrà valutata la percentuale di appendicite mancata. Quando la percentuale di appendicite mancante supera il 2%, lo studio sarà terminato.
   • La percentuale di appendicite mancata che porta a un evento avverso grave (come disabilità o incapacità persistente o significativa, pericolo di vita o morte) non deve superare l'1%. Questo sarà valutato in qualsiasi momento durante lo studio.
9. SEGNALAZIONI DI SICUREZZA

9.1 Sezione 10 Evento WMO In conformità alla sezione 10, comma 1, del WMO, lo sperimentatore informerà i soggetti e il METC accreditato che effettua la revisione se si verifica qualcosa, sulla base del quale sembra che gli svantaggi della partecipazione possano essere significativamente maggiori rispetto era previsto nella proposta di ricerca. Lo studio sarà sospeso in attesa di ulteriore revisione da parte del METC accreditato, salvo nella misura in cui la sospensione metterebbe a repentaglio la salute dei soggetti. L'investigatore si prenderà cura che tutti i soggetti siano tenuti informati.

9.2 AE, SAE e SUSAR 9.2.1 Eventi avversi (AE) Vedere anche paragrafo 8.7. Gli eventi avversi gravi causati da un'appendicite mancata verranno segnalati immediatamente quando si verificano. Se un'appendicite mancata porta a un prolungamento del ricovero inferiore a 10 giorni, gli investigatori lo considereranno un evento avverso e non intraprenderanno ulteriori azioni a meno che ciò non superi il 2% dopo l'inclusione di ogni quartile di pazienti.

Eventi avversi come disabilità o incapacità persistente o significativa, pericolo di vita o morte saranno segnalati immediatamente o almeno entro 7 giorni al portale web ToetsingOnline.

Gli eventi avversi sono definiti come qualsiasi esperienza indesiderata verificatasi a un soggetto durante lo studio, considerata o meno correlata a [il prodotto sperimentale / l'intervento sperimentale]. Verranno registrati tutti gli eventi avversi segnalati spontaneamente dal soggetto o osservati dallo sperimentatore o dal suo staff.

9.2.2 Eventi avversi gravi (SAE)

Un evento avverso grave è qualsiasi evento o effetto medico sfavorevole che a qualsiasi dose:

• provoca la morte;
• è in pericolo di vita (al momento dell'evento);
• richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero ospedaliero esistente dei pazienti;
• comporta disabilità o incapacità persistenti o significative;
• è un'anomalia congenita o un difetto congenito;
• Qualsiasi altro evento medico importante che potrebbe non provocare la morte, essere pericoloso per la vita o richiedere il ricovero in ospedale, può essere considerato un'esperienza avversa grave quando, sulla base di un appropriato giudizio medico, l'evento può mettere a rischio il soggetto o può richiedere un intervento per prevenire uno dei gli esiti sopra elencati.

Lo sponsor segnalerà gli SAE attraverso il portale web ToetsingOnline al METC accreditato che ha approvato il protocollo, entro 15 giorni dopo che lo sponsor ha avuto la prima conoscenza delle gravi reazioni avverse.

Gli eventi avversi gravi che provocano la morte o che mettono in pericolo la vita devono essere segnalati tempestivamente. La segnalazione accelerata avverrà entro e non oltre 7 giorni dopo che lo sperimentatore responsabile ha avuto la prima conoscenza della reazione avversa. Questo è per un rapporto preliminare con altri 8 giorni per il completamento del rapporto.

9.2.3 Reazioni avverse gravi inattese sospette (SUSAR) Non applicabile per questo studio.

9.3 Relazione annuale sulla sicurezza Non applicabile per questo studio.

9.4 Follow-up degli eventi avversi Tutti gli eventi avversi saranno seguiti fino alla loro riduzione o fino al raggiungimento di una situazione stabile. A seconda dell'evento, il follow-up può richiedere ulteriori test o procedure mediche come indicato e/o l'invio al medico di base o a un medico specialista.

Gli SAE devono essere segnalati fino alla fine dello studio nei Paesi Bassi, come definito nel protocollo.

9.5 [Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (IDMC) / Comitato per la sicurezza] I seguenti medici prenderanno parte al Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati;

• prof. dott. HW Nijman, ginecologo
• Dott. TH van Dijk, chirurgo pediatrico
• Dr. J. Niesing, statistico