A laparoszkópos vakbélgyulladás pontszáma; egy többközpontú validációs tanulmány (APPLE)

1. BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS

   Az elmúlt évtizedben a sebészeti gyakorlatban egyre gyakoribbá vált a vakbélgyulladás gyanúja esetén alkalmazott laparoszkópos megközelítés. Abban az esetben, ha a függelék normálisnak tűnik, a Holland Sebész Társaság irányelve azt tanácsolja, hogy ne távolítsa el. [1] A negatív vakbélműtét morbiditása megközelítőleg 6%, és ez többletköltségekkel is jár. [2] A közelmúltig azonban nem tettek közzé kritériumokat a vakbél laparoszkópia során történő értékelésére. Egy nemrégiben végzett kísérleti vizsgálatban a kutatók meghatározták a laparoszkópos APPendectomia (LAPP) pontszámát. [3] A LAPP pontszám egy könnyen alkalmazható pontszám, amely diagnosztikai laparoszkópia során használható a vakbélgyulladás 5 laparoszkópos kritériumának meglétére vagy hiányára vonatkozó függelék értékelésére. Leendő kohorszunkban a LAPP pontszám használata 99%-os pozitív prediktív értékhez és 100%-os negatív prediktív értékhez vezetett volna.

   A jelenlegi vizsgálat célja a LAPP pontszám validálása egy prospektív többközpontú validációs vizsgálatban. Hipotézisünk az, hogy a LAPP pontszám alkalmazása a negatív vakbélműtétek 50%-os csökkenését eredményezi, összehasonlítva az ugyanazon központokban végzett retrospektív kohorszokkal. A kutatók úgy döntöttek, hogy összehasonlítják ennek a prospektív multicentrikus validációs vizsgálatnak a negatív vakbéleltávolítási arányát egy retrospektív kontrollcsoporttal. A kontrollcsoport 843 betegből áll, akiket 2008-ban és 2009-ben 5 központban operáltak, 9%-os negatív vakbélműtétek arányával.

   A legideálisabb elrendezés egy fürtözött központú randomizált vizsgálat lenne. Ebben az esetben a kórházak fele a LAPP-pontszámot kéri, a másik fele pedig hagyományos módon értékelje a vakbélt. A nyomozók úgy érzik, hogy ez nem kivitelezhető, hiszen az országos sebészkongresszuson már bemutatták a LAPP pontszámát. Ezen túlmenően a LAPP vizsgálat eredményeinek közzététele után a sebészek már elkezdhetik használni a LAPP pontszámot, vagy legalábbis a függeléket a korábbiaktól eltérően értékelik. [3]

2. CÉLKITŰZÉSEK

   Elsődleges cél: A negatív vakbélműtétek arányának 50%-os csökkentése a retrospektív kontrollcsoporthoz képest.

   Másodlagos célkitűzés(ek):

   • A kihagyott vakbélgyulladás százalékos aránya nem haladhatja meg az 1%-ot.
   • Az érzékenységi arány elemzése.
   • A művelet során használt anyagok költsége.
   • Az eltávolított vakbél patológus általi szövettani áttekintésének költsége

3. DIZÁJNT TANULNI

   Prospektív kohorsz tervezés, multicentrikus prospektív validációs vizsgálat 778 vakbélgyulladásra gyanús betegen, diagnosztikus laparoszkópia indikációjával. A nyomozók várhatóan másfél éven belül teljesítik a felvételt.

   Ezt a kohorszt egy többközpontú történelmi kohorszhoz hasonlítjuk. Minden központ a saját kontrollcsoportja lesz.

4. TANULMÁNYOSSÁG

   Populáció (bázis) Minden beteg akut vakbélgyulladás gyanúja miatt műtött. A preoperatív feldolgozás nem szabványos ehhez a vizsgálathoz; ezért a vizsgálók ragaszkodnak az egyes kórházak protokolljához. A beteg megműtésére vonatkozó klinikai döntést az ügyeletes sebész hozza meg. Csak olyan betegek vehetők részt ebben a vizsgálatban, akik (diagnosztikai) laparoszkópián esnek át.

   Összesen 778 beteget kell bevonni. A nyomozók másfél éven belül kívánják teljesíteni a befogadást. Ez az időtartam a vakbélgyulladás hollandiai prevalenciáján alapul. Évente 16 000 vakbélműtétet végeznek, nyolc résztvevő központtal kombinálva, a vizsgálók szerint ez egy megvalósítható időszak.

   Mintaméret-számítás A mintaméret-számítást William D. Dupont és Walton D. Plummer módszerei szerint végeztük (PS Power and Sample Size Calculations). A mintanagyság kiszámításához a kutatók retrospektív kohorsz elemzést végeztek 2008-ban és 2009-ben 5 holland kórházban (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden és Martini Ziekenhuis Groningen). Ebben az időszakban 843 beteget operáltak akut vakbélgyulladás gyanúja miatt diagnosztikus laparoszkópiával, az eltávolított vakbél 9%-a normálisnak bizonyult (appendix sana). A negatív appendectomia arányának felére 0,8 hatványával és 0,05 alfa értékével 544 betegre van szükség a leendő csoportban. Korábbi prospektív elemzésünk (a LAPP vizsgálat) és a retrospektív adatok azt mutatták, hogy a bevont betegek körülbelül 15%-ánál lesz más diagnózis (Crohn-betegség, petefészek-ciszta repedése stb.), emellett további 15%-os kizárásra számítanak a vizsgálók, mert pl. a függelék laparoszkópos képe (1. ábra). Ezért a kutatóknak 778 betegre van szükségük a multicentrikus prospektív validációs vizsgálatunkban.

   Fontos megemlíteni, hogy a mintanagyság számításánál nem vették figyelembe az érzékenységi arányt, mivel azt várják, hogy az érzékenység 100% körül lesz. A nyomozók azonban kiszámítják ezt a százalékot, és a jelentés az eredmények részben található.

5. TÁRGYAK KEZELÉSE

   5.1 Vizsgálati termék/kezelés A LAPP pontszám használata. A LAPP pontszám 5, a vakbélgyulladás kritériumaira vonatkozó kérdésből áll, ha ezek közül egy vagy több kérdésre „igen” a válasz, akkor a függeléket el kell távolítani, ha minden kérdésre „nem” a válasz, akkor a függeléket nem kell eltávolítani.

   Az öt kérdés a következő:

   • Van-e a vakbél perforációja és/vagy nekrózisa;
   • Megvastagodott-e a vakbél;
   • Megvastagodott-e a vakbél bélhártya;
   • Vannak-e befecskendezett erek a vakbél szerózán;
   • Vannak-e tapadások a vakbél körül.

   5.2 Együttes beavatkozás alkalmazása (adott esetben) Nem alkalmazható

   5.3 Menekülési gyógyszer (ha van) Nem alkalmazható.

6. VIZSGÁLATI TERMÉK

   Nem alkalmazható, mivel ez a tanulmány nem vonatkozik gyógyszerekkel kapcsolatos kutatásokra.

7. NEM VIZSGÁLATI TERMÉK

   Nem alkalmazható

8. MÓD

   8.1. Vizsgálati paraméterek/végpontok 8.1.1 Fő vizsgálati paraméter/végpont A vizsgálat fő végpontja a negatív appendectomia arányának 50%-os csökkentése. Az arany standard a patológus által végzett szövettani vizsgálat. A patológus akkor tekinti a vakbélgyulladást gyulladtnak, ha legalább (lokális) fekélyesedés polimorfonukleáris neutrofilek beszivárgásával a nyálkahártyába és a nyálkahártyába (endo-vakbélgyulladás) van, akár transzmurális gyulladással, nekrózissal, perforációval és peri-appendicularis gyulladással együtt, vagy nem. Nyálkahártya fekély nélküli gyulladás esetén a vakbél ellenoldali részét és több keresztirányú szeletet vizsgáltunk. [4] A vakbél normálisnak tekinthető, ha nem észlelnek gyulladásra utaló jeleket, és ha nem találnak más rendellenességet, mint például a ritkább entitások, mint a carcinoid, a vakbél adenokarcinóma vagy a parazita fertőzés.

   8.1.2 Másodlagos vizsgálati paraméterek/végpontok (ha vannak)

   • Az elmulasztott vakbélgyulladás százalékos aránya; ez nem haladhatja meg az 1%-ot. Elméletileg a LAPP pontszám a kihagyott vakbélgyulladás növekedéséhez vezethet. Ez akkor fordulhat elő, ha a betegnek korai vagy enyhe vakbélgyulladása van, anélkül, hogy a vakbélgyulladás 5 laparoszkópos kritériuma egyike sem szerepelne. A kutatók a „kihagyott vakbélgyulladást” CT-vizsgálaton vagy ismételt műtét során (3 hónapon belül) megerősített vakbélgyulladás vagy appendicularis infiltrátumként határozták meg.
   • A művelet során használt anyag költsége.
   • Az eltávolított vakbél patológus általi szövettani áttekintésének költsége.

   8.1.3 Egyéb vizsgálati paraméterek (adott esetben) Nem alkalmazható

   8.2 Randomizálás, vak és kezelés kijelölése Minden bevont beteg diagnosztikus laparoszkópián esik át, ennek során a LAPP pontszám kerül felhasználásra, és az eredmények alapján a vakbél eltávolítható vagy sem.

   8.3 Vizsgálati eljárások A vizsgálat során a betegeknek nincs további eljárása.

   8.4 Egyedi tantárgyak visszavonása Az alanyok bármikor, bármilyen okból kiléphetnek a tanulmányból, ha ezt kívánják, minden következmény nélkül. A vizsgáló dönthet úgy, hogy sürgős egészségügyi okokból kivon egy alanyt a vizsgálatból.

   8.4.1 A visszavonás speciális kritériumai (ha alkalmazható) Bármilyen okból a beteg szabadon kiléphet a vizsgálatból. Miután a beteget felkérik, hogy vegyen részt a vizsgálatban a sürgősségi osztályon vagy a sebészeti osztályon, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot, általában várnia kell egy ideig, mielőtt megoperálják. A színházban a LAPP partitúra kerül felhasználásra. A műtét után a páciens még mindig dönthet úgy, hogy kilép a vizsgálatból, bár a vakbél eltávolításáról már döntöttek. A pácienst 12 hónapig prospektív megfigyelés alatt tartják, és ezalatt a páciens még dönthet úgy, hogy kilép a vizsgálatból, majd minden elmentett adat és űrlap törlődik az adatbázisból.

   8.5 Egyedi alanyok cseréje megvonás után Nincs szükség a megvont beteg pótlására. A mintanagyság-számításunk során a vizsgálók több okból is 40%-os megvonási rátával számoltak.

   8.6 A kezelésből kivont személyek nyomon követése Ezeket a betegeket a vakbélgyulladás gyanúja miatt operált betegek szokásos követése követi. A legtöbb esetben posztoperatívan egyszer vagy kétszer látják a betegeket a járóbeteg-szakrendeléseken.

   8.7 A vizsgálat idő előtti befejezése

   • Két különböző időintervallumban, amikor a teljes betegszám 50 és 75%-a szerepel a vizsgálatban, időközi elemzést végeznek. A kihagyott vakbélgyulladás százalékos arányát értékelik. Ha a vakbélgyulladás elmaradása meghaladja a 2%-ot, a vizsgálatot leállítják.
   • A súlyos nemkívánatos eseményhez (például tartós vagy jelentős rokkantsághoz vagy cselekvőképtelenséghez, életveszélyhez vagy halálhoz) vezető, kimaradt vakbélgyulladás százalékos aránya nem haladhatja meg az 1%-ot. Ezt a vizsgálat során bármikor kiértékelik.
9. BIZTONSÁGI JELENTÉS

9.1 10. szakasz WMO rendezvény A WMO 10. szakaszának 1. alpontja szerint a vizsgáló tájékoztatja az alanyokat és a felülvizsgáló akkreditált METC-t, ha bármi történik, ami alapján úgy tűnik, hogy a részvétel hátrányai lényegesen nagyobbak lehetnek, mint a kutatási javaslatban szerepelt. A vizsgálatot felfüggesztik az akkreditált METC további felülvizsgálatáig, kivéve, ha a felfüggesztés veszélyeztetné az alanyok egészségét. A vizsgáló gondoskodik arról, hogy minden alany tájékozott legyen.

9.2 AE, SAE és SUSAR 9.2.1 Adverse Events (AE) Lásd még a 8.7 szakaszt. Az elmulasztott vakbélgyulladás okozta súlyos nemkívánatos eseményeket azonnal jelenteni kell, amint előfordulnak. Ha egy kimaradt vakbélgyulladás a kórházi kezelés 10 napnál rövidebb meghosszabbodásához vezet, a vizsgálók ezt nemkívánatos eseménynek tekintik, és nem tesznek további lépéseket, kivéve, ha ez meghaladja a 2%-ot a betegek minden kvartilisének bevonása után.

Az olyan nemkívánatos eseményeket, mint a tartós vagy jelentős fogyatékosság vagy cselekvőképtelenség, életveszély vagy halál, azonnal, de legalább 7 napon belül jelenteni kell a ToetsingOnline internetes portálnak.

Nemkívánatos eseménynek minősül minden olyan nemkívánatos élmény, amely az alanynál a vizsgálat során jelentkezik, függetlenül attól, hogy összefüggnek-e [a vizsgálati termékkel / kísérleti beavatkozással], vagy sem. Minden olyan nemkívánatos eseményt rögzítenek, amelyet az alany spontán jelentett, vagy amelyeket a vizsgáló vagy munkatársai észleltek.

9.2.2 Súlyos nemkívánatos események (SAE)

Súlyos nemkívánatos esemény minden olyan nemkívánatos orvosi esemény vagy hatás, amely bármely dózis esetén:

• halált okoz;
• életveszélyes (az esemény időpontjában);
• kórházi kezelést vagy a meglévő fekvőbetegek kórházi kezelésének meghosszabbítását igényli;
• tartós vagy jelentős rokkantságot vagy munkaképtelenséget eredményez;
• veleszületett rendellenesség vagy születési rendellenesség;
• Bármely más fontos egészségügyi esemény, amely nem vezethet halálhoz, nem életveszélyes vagy nem igényel kórházi kezelést, súlyos nemkívánatos élménynek tekinthető, ha megfelelő orvosi megítélés alapján az esemény veszélyeztetheti az alanyt, vagy beavatkozást igényelhet az a fent felsorolt ​​eredményeket.

A szponzor a ToetsingOnline internetes portálon keresztül jelenti a súlyos nemkívánatos eseményeket az akkreditált METC-nek, amely jóváhagyta a protokollt, 15 napon belül azt követően, hogy a szponzor először tudomást szerzett a súlyos mellékhatásokról.

A halálos vagy életveszélyes SAE-ket sürgősen jelenteni kell. A gyorsított jelentésre legkésőbb 7 nappal azt követően kerül sor, hogy a felelős vizsgáló először tudomást szerzett a mellékhatásról. Ez egy előzetes jelentésre vonatkozik, és további 8 nap áll rendelkezésre a jelentés elkészítésére.

9.2.3 Feltehetően váratlan súlyos mellékhatások (SUSAR) Nem alkalmazható erre a vizsgálatra.

9.3 Éves biztonsági jelentés Nem alkalmazható erre a tanulmányra.

9.4 A nemkívánatos események nyomon követése Az összes nemkívánatos eseményt mindaddig nyomon kell követni, amíg azok enyhülnek, vagy amíg el nem érik a stabil helyzetet. Az eseménytől függően a nyomon követés további vizsgálatokat vagy orvosi eljárásokat igényelhet, és/vagy beutalót az általános orvoshoz vagy szakorvoshoz.

Az SAE-ket a vizsgálat végéig jelenteni kell Hollandiában, a protokollban meghatározottak szerint.

9.5 [Független Adatfelügyeleti Bizottság (IDMC) / Biztonsági Bizottság] A következő orvosok kapnak helyet a Független Adatfelügyeleti Bizottságban;

• Prof. dr. H.W. Nijman, nőgyógyász
• Dr. T.H. van Dijk, gyermeksebész
• Dr. J. Niesing, statisztikus