De laparoscopische appendicitisscore; een multicenter validatieonderzoek (APPLE)

1. INLEIDING EN RATIONALE

   Gedurende het laatste decennium is een laparoscopische benadering voor een verdenking van appendicitis meer gebruikelijk geworden in de chirurgische praktijk. Als de appendix er normaal uitziet, adviseert het Nederlands Genootschap van Chirurgen om deze niet te verwijderen. [1] De morbiditeit van een negatieve appendectomie is ongeveer 6% en brengt ook extra kosten met zich mee. [2] Er zijn echter tot voor kort geen criteria gepubliceerd voor het beoordelen van de appendix tijdens een laparoscopie. In een recent uitgevoerde pilotstudie hebben de onderzoekers de Laparoscopische APPendectomie (LAPP)-score bepaald. [3] De LAPP-score is een gemakkelijk toepasbare score die tijdens een diagnostische laparoscopie kan worden gebruikt om de appendix te beoordelen op de aan- of afwezigheid van 5 laparoscopische criteria voor appendicitis. In ons prospectieve cohort zou het gebruik van de LAPP-score hebben geleid tot een positief voorspellende waarde van 99% en een negatief voorspellende waarde van 100%.

   Het doel van de huidige studie is om de LAPP-score te valideren in een prospectieve multicenter validatiestudie. Onze hypothese is dat toepassing van de LAPP-score leidt tot een reductie van 50% van negatieve appendectomieën in vergelijking met een retrospectief cohort in dezelfde centra. De onderzoekers hebben ervoor gekozen om het aantal negatieve blindedarmoperaties van deze prospectieve multicenter validatiestudie te vergelijken met een retrospectieve controlegroep. De controlegroep bestaat uit 843 patiënten geopereerd in 5 centra in 2008 en 2009 met een negatieve blindedarmoperatie van 9%.

   Het meest ideale ontwerp zou een geclusterde gerandomiseerde trial zijn. In dat geval wordt de helft van de ziekenhuizen gevraagd de LAPP-score te gebruiken en de andere helft de appendix op de conventionele manier te beoordelen. De onderzoekers vinden dat niet haalbaar, omdat ze de LAPP-score al presenteerden op het landelijke congres voor chirurgen. Bovendien kunnen chirurgen na publicatie van de resultaten van de LAPP-studie de LAPP-score al gaan gebruiken of in ieder geval de appendix anders beoordelen dan voorheen. [3]

2. DOELSTELLINGEN

   Primair doel: het aantal negatieve blindedarmoperaties met 50% verminderen in vergelijking met de retrospectieve controlegroep.

   Secundaire doelstelling(en):

   • Het percentage gemiste appendicitis mag niet hoger zijn dan 1%.
   • Analyseer de gevoeligheidsgraad.
   • Kosten van gebruikte materialen tijdens de operatie.
   • Kosten van het histologisch onderzoek door de patholoog van een verwijderde appendix

3. STUDIE ONTWERP

   Prospectief cohortontwerp, multicenter prospectieve validatiestudie bij 778 patiënten verdacht van appendicitis met een indicatie voor diagnostische laparoscopie. De onderzoekers verwachten de opname binnen anderhalf jaar te realiseren.

   Dit cohort zal worden vergeleken met een multicenter historisch cohort. Elk centrum zal zijn eigen controlegroep zijn.

4. STUDIE BEVOLKING

   Populatie (basis) Alle patiënten werden geopereerd wegens verdenking op acute appendicitis. De preoperatieve work-up is niet gestandaardiseerd voor deze studie; daarom houden de onderzoekers zich aan het protocol van elk ziekenhuis. De klinische beslissing om de patiënt te opereren wordt genomen door de dienstdoende chirurg. Alleen patiënten die een (diagnostische) laparoscopie ondergaan, kunnen in deze studie worden opgenomen.

   In totaal moeten 778 patiënten worden geïncludeerd. De onderzoekers beogen de inclusie binnen anderhalf jaar te realiseren. Deze duur is gebaseerd op de prevalentie van appendicitis in Nederland. Jaarlijks worden er 16.000 blindedarmoperaties uitgevoerd, in combinatie met acht deelnemende centra vinden de onderzoekers dit een haalbare periode.

   Berekening van de steekproefomvang De berekening van de steekproefomvang werd uitgevoerd volgens de methoden van William D. Dupont en Walton D. Plummer (PS Power and Sample Size Calculations). Voor de berekening van de steekproefomvang voerden de onderzoekers in 2008 en 2009 een retrospectieve cohortanalyse uit in 5 ziekenhuizen in Nederland (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden en Martin Ziekenhuisi Groningen). In deze periode werden 843 patiënten geopereerd op verdenking van acute appendicitis met een diagnostische laparoscopie, 9% van de verwijderde appendices bleek normaal te zijn (appendix sana). Om het aantal negatieve appendectomieën met een power van 0,8 en een alfa van 0,05 te halveren, zijn 544 patiënten in de prospectieve groep nodig. Onze eerdere prospectieve analyse (de LAPP-studie) en de retrospectieve gegevens toonden aan dat ongeveer 15% van de geïncludeerde patiënten een andere diagnose zal krijgen (ziekte van Crohn, gescheurde eierstokcyste enz.), bovendien verwachten de onderzoekers nog eens 15% van de uitsluitingen omdat er bijvoorbeeld geen duidelijk laparoscopisch beeld van de appendix (figuur 1). Daarom hebben de onderzoekers 778 patiënten nodig in onze multicenter prospectieve validatiestudie.

   Belangrijk om te vermelden is dat ze bij de berekening van de steekproefomvang geen rekening hebben gehouden met het gevoeligheidspercentage, omdat ze verwachten dat de gevoeligheid rond de 100% zal liggen. De onderzoekers zullen dit percentage echter berekenen en rapporteren in de resultatensectie.

5. BEHANDELING VAN ONDERWERPEN

   5.1 Onderzoeksproduct/behandeling Gebruik van de LAPP-score. De LAPP-score bestaat uit 5 vragen over criteria van appendicitis, als 1 of meer van deze vragen met 'ja' worden beantwoord, dient de appendix te worden verwijderd, als alle vragen met 'nee' worden beantwoord, mag de appendix niet worden verwijderd.

   De vijf vragen zijn:

   • Is er sprake van perforatie en/of necrose van de appendix;
   • Is de blindedarm verdikt;
   • Is het mesenterium van de appendix verdikt;
   • Is er aanwezigheid van geïnjecteerde vaten op de serosa van de appendix;
   • Zijn er verklevingen rond de appendix?

   5.2 Gebruik van co-interventie (indien van toepassing) Niet van toepassing

   5.3 Ontsnappingsmedicatie (indien van toepassing) Niet van toepassing.

6. ONDERZOEKSPRODUCT

   Niet van toepassing, aangezien dit onderzoek geen onderzoek met geneesmiddelen betreft.

7. NIET-ONDERZOEKSPRODUCT

   Niet toepasbaar

8. METHODEN

   8.1 Onderzoeksparameters/eindpunten 8.1.1 Hoofdparameter/eindpunt van de studie Het belangrijkste eindpunt van de studie is het verminderen van het aantal negatieve appendectomies met 50%. De gouden standaard is het histologisch onderzoek door de patholoog. De patholoog beschouwt de appendix als ontstoken als er tenminste sprake is van (lokale) ulceratie met infiltratie van polymorfonucleaire neutrofielen in de mucosa en submucosa (endo-appendicitis), al dan niet in combinatie met transmurale inflammatie, necrose, perforatie en peri-appendiculaire inflammatie. Bij ontsteking zonder mucosale ulceratie werden het contralaterale deel van de appendix en meer dwarse coupes onderzocht. [4] Een appendix wordt als normaal beschouwd als er geen tekenen van ontsteking worden gevonden en als er geen andere afwijking wordt gevonden, zoals meer zeldzame entiteiten als carcinoïde, adenocarcinoom van de appendix of een parasitaire infectie.

   8.1.2 Secundaire onderzoeksparameters/eindpunten (indien van toepassing)

   • Het percentage gemiste appendicitis; dit mag niet meer dan 1% bedragen. In theorie zou de LAPP-score kunnen leiden tot een toename van gemiste appendicitis. Dit kan gebeuren wanneer een patiënt een vroege of milde appendicitis heeft zonder een van de 5 laparoscopische criteria voor appendicitis. De onderzoekers hebben 'gemiste appendicitis' gedefinieerd als een bevestigde appendicitis of appendiculair infiltraat op een CT-scan of tijdens een heroperatie (binnen 3 maanden).
   • Kosten van gebruikt materiaal tijdens de operatie.
   • Kosten van het histologisch onderzoek door de patholoog van een verwijderde appendix.

   8.1.3 Andere onderzoeksparameters (indien van toepassing) Niet van toepassing

   8.2 Randomisatie, blindering en behandelingstoewijzing Alle geïncludeerde patiënten ondergaan een diagnostische laparoscopie, hierbij wordt de LAPP-score gebruikt en op basis van de resultaten wordt de appendix al dan niet verwijderd.

   8.3 Studieprocedures Er zijn geen aanvullende procedures die de patiënten tijdens deze studie zullen ondergaan.

   8.4 Terugtrekking van individuele proefpersonen Proefpersonen kunnen het onderzoek op elk moment en om welke reden dan ook verlaten als ze dat willen, zonder enige consequenties. De onderzoeker kan om dringende medische redenen besluiten een proefpersoon terug te trekken uit het onderzoek.

   8.4.1 Specifieke criteria voor terugtrekking (indien van toepassing) Om welke reden dan ook staat het de patiënt vrij om zich terug te trekken uit het onderzoek. Nadat de patiënt op de spoedeisende hulp of op de chirurgische afdeling is gevraagd om deel te nemen aan het onderzoek en het toestemmingsformulier heeft ondertekend, zal hij/zij meestal enige tijd moeten wachten voordat hij/zij wordt geopereerd. In het theater wordt de LAPP-score gebruikt. Postoperatief kan de patiënt nog steeds besluiten zich terug te trekken uit het onderzoek, hoewel de beslissing om de appendix al dan niet te verwijderen al is genomen. De patiënt wordt gedurende 12 maanden prospectief gevolgd en gedurende deze periode kan de patiënt nog besluiten zich terug te trekken uit het onderzoek, waarna alle opgeslagen gegevens en formulieren uit de database worden verwijderd.

   8.5 Vervanging van individuele proefpersonen na stoppen Het is niet nodig om een ​​patiënt die zich heeft teruggetrokken te vervangen. In onze berekening van de steekproefomvang verwachtten de onderzoekers om verschillende redenen een onttrekkingspercentage van 40%.

   8.6 Follow-up van proefpersonen die uit de behandeling zijn gestapt Deze patiënten krijgen de gebruikelijke follow-up voor patiënten die zijn geopereerd wegens verdenking van appendicitis. In de meeste gevallen worden patiënten postoperatief één of twee keer gezien op de poliklinieken.

   8.7 Voortijdige beëindiging van de studie

   • Op 2 verschillende tijdsintervallen, wanneer 50 en 75% van het totale aantal patiënten in de studie zijn opgenomen, zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd. Het percentage gemiste appendicitis zal worden beoordeeld. Wanneer het percentage gemiste appendicitis hoger is dan 2%, wordt de studie beëindigd.
   • Het percentage gemiste appendicitis dat leidt tot een ernstige bijwerking (zoals aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, levensbedreigend of overlijden) mag niet hoger zijn dan 1%. Dit wordt op elk moment tijdens het onderzoek geëvalueerd.
9. VEILIGHEIDSRAPPORTAGE

9.1 Artikel 10 WMO-evenement Conform artikel 10 lid 1 WMO informeert de onderzoeker de proefpersonen en de beoordelende erkende METC als zich iets voordoet waaruit blijkt dat de nadelen van deelname aanmerkelijk groter kunnen zijn dan was voorzien in het onderzoeksvoorstel. Het onderzoek wordt opgeschort in afwachting van nader onderzoek door de erkende METC, behoudens voor zover schorsing de gezondheid van de proefpersonen in gevaar zou brengen. De onderzoeker zorgt ervoor dat alle proefpersonen op de hoogte worden gehouden.

9.2 AE's, SAE's en SUSAR's 9.2.1 Bijwerkingen (AE's) Zie ook paragraaf 8.7. Ernstige bijwerkingen veroorzaakt door een gemiste appendicitis worden onmiddellijk gemeld wanneer ze zich voordoen. Als een gemiste appendicitis leidt tot een verlenging van de ziekenhuisopname van minder dan 10 dagen, zullen de onderzoekers dit als een bijwerking beschouwen en geen verdere actie ondernemen, tenzij dit meer dan 2% bedraagt ​​na opname van elk kwartiel van de patiënten.

Bijwerkingen zoals aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, levensbedreigend of overlijden worden direct of in ieder geval binnen 7 dagen gemeld aan de webportal ToetsingOnline.

Bijwerkingen worden gedefinieerd als elke ongewenste ervaring die een proefpersoon tijdens het onderzoek overkomt, al dan niet gerelateerd aan [het onderzoeksproduct / de experimentele interventie]. Alle bijwerkingen die spontaan door de proefpersoon worden gemeld of door de onderzoeker of zijn personeel worden waargenomen, worden geregistreerd.

9.2.2 Ernstige ongewenste voorvallen (SAE's)

Een ernstige bijwerking is elk ongewenst medisch voorval of effect dat bij welke dosis dan ook:

• resulteert in de dood;
• levensbedreigend is (ten tijde van de gebeurtenis);
• ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname van patiënten vereist;
• resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid;
• een aangeboren afwijking of aangeboren afwijking is;
• Elke andere belangrijke medische gebeurtenis die mogelijk niet tot de dood leidt, levensbedreigend is of ziekenhuisopname vereist, kan als een ernstige nadelige ervaring worden beschouwd wanneer, op basis van een passend medisch oordeel, de gebeurtenis de patiënt in gevaar kan brengen of een interventie kan vereisen om een ​​van de volgende gebeurtenissen te voorkomen. de hierboven genoemde uitkomsten.

De sponsor meldt de SAE's via de webportal ToetsingOnline aan de geaccrediteerde METC die het protocol heeft goedgekeurd, binnen 15 dagen nadat de sponsor voor het eerst kennis heeft genomen van de ernstige bijwerkingen.

SAE's die de dood tot gevolg hebben of levensbedreigend zijn, moeten met spoed worden gemeld. De versnelde melding vindt plaats uiterlijk 7 dagen nadat de verantwoordelijke onderzoeker voor het eerst kennis heeft gekregen van de bijwerking. Dit is voor een voorlopig rapport met nog eens 8 dagen voor voltooiing van het rapport.

9.2.3 Vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR's) Niet van toepassing op dit onderzoek.

9.3 Jaarlijks veiligheidsrapport Niet van toepassing voor deze studie.

9.4 Follow-up van bijwerkingen Alle bijwerkingen worden gevolgd totdat ze zijn afgenomen of totdat een stabiele situatie is bereikt. Afhankelijk van de gebeurtenis kan voor follow-up op indicatie aanvullend onderzoek of medische ingrepen en/of verwijzing naar de huisarts of medisch specialist nodig zijn.

SAE's moeten worden gemeld tot het einde van de studie binnen Nederland, zoals gedefinieerd in het protocol.

9.5 [Onafhankelijke Data Monitoring Commissie (IDMC) / Veiligheidscommissie] In de Onafhankelijke Data Monitoring Commissie zullen de volgende artsen plaatsnemen;

• prof. dr. HW Nijman, gynaecoloog
• Drs. E. van Dijk, kinderchirurg
• Dr. J. Niesing, statisticus