Laparoskopowa ocena zapalenia wyrostka robaczkowego; wieloośrodkowe badanie walidacyjne (APPLE)

1. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE

   W ostatniej dekadzie podejście laparoskopowe w przypadku podejrzenia zapalenia wyrostka robaczkowego stało się bardziej powszechne w praktyce chirurgicznej. W przypadku, gdy wyrostek robaczkowy wygląda normalnie, wytyczne Holenderskiego Towarzystwa Chirurgów odradzają jego usuwanie. [1] Zachorowalność po negatywnym usunięciu wyrostka robaczkowego wynosi około 6% i wiąże się z dodatkowymi kosztami. [2] Jednak do niedawna nie opublikowano kryteriów oceny wyrostka robaczkowego podczas laparoskopii. W niedawno przeprowadzonym badaniu pilotażowym badacze zdefiniowali punktację APPendektomii laparoskopowej (LAPP). [3] Skala LAPP to łatwa do zastosowania skala, którą można wykorzystać podczas laparoskopii diagnostycznej do oceny wyrostka robaczkowego pod kątem obecności lub braku 5 laparoskopowych kryteriów zapalenia wyrostka robaczkowego. W naszej prospektywnej kohorcie zastosowanie wyniku LAPP doprowadziłoby do pozytywnej wartości predykcyjnej wynoszącej 99% i ujemnej wartości predykcyjnej wynoszącej 100%.

   Celem obecnego badania jest walidacja wyniku LAPP w prospektywnym wieloośrodkowym badaniu walidacyjnym. Nasza hipoteza jest taka, że ​​zastosowanie skali LAPP prowadzi do zmniejszenia o 50% negatywnych wyrostków robaczkowych w porównaniu z kohortą retrospektywną w tych samych ośrodkach. Badacze postanowili porównać odsetek negatywnych wyrostków robaczkowych w tym prospektywnym wieloośrodkowym badaniu walidacyjnym z retrospektywną grupą kontrolną. Grupę kontrolną stanowiło 843 chorych operowanych w 5 ośrodkach w latach 2008 i 2009 z ujemnym odsetkiem wyrostków robaczkowych na poziomie 9%.

   Najbardziej idealnym projektem byłaby randomizowana próba skupiona w ośrodku. W takim przypadku połowa szpitali zostanie poproszona o zastosowanie skali LAPP, a druga połowa powinna ocenić wyrostek robaczkowy w sposób konwencjonalny. Badacze uważają, że nie jest to wykonalne, ponieważ już prezentowali wynik LAPP na krajowym kongresie chirurgów. Ponadto po opublikowaniu wyników badania LAPP chirurdzy mogą już zacząć stosować punktację LAPP lub przynajmniej będą oceniać wyrostek robaczkowy inaczej niż dotychczas. [3]

2. CELE

   Główny cel: Zmniejszenie odsetka negatywnych wyrostków robaczkowych o 50% w porównaniu z retrospektywną grupą kontrolną.

   Cel drugorzędny:

   • Odsetek pominiętych przypadków zapalenia wyrostka robaczkowego nie powinien przekraczać 1%.
   • Przeanalizuj współczynnik czułości.
   • Koszt zużytych materiałów podczas operacji.
   • Koszt przeglądu histologicznego przez patologa usuniętego wyrostka robaczkowego

3. PROJEKT BADANIA

   Prospektywny projekt kohortowy, wieloośrodkowe prospektywne badanie walidacyjne u 778 pacjentów z podejrzeniem zapalenia wyrostka robaczkowego ze wskazaniem do diagnostycznej laparoskopii. Śledczy spodziewają się włączenia w ciągu półtora roku.

   Ta kohorta zostanie porównana z wieloośrodkową kohortą historyczną. Każde centrum będzie własną grupą kontrolną.

4. BADANA POPULACJA

   Populacja (baza) Wszyscy chorzy operowani z powodu podejrzenia ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Przedoperacyjna obróbka nie jest wystandaryzowana dla tego badania; dlatego badacze trzymają się protokołu każdego szpitala. Decyzję kliniczną o operacji pacjenta podejmuje chirurg na wezwanie. Tylko pacjenci, którzy zostaną poddani laparoskopii (diagnostycznej) mogą zostać włączeni do tego badania.

   Należy uwzględnić łącznie 778 pacjentów. Śledczy zamierzają przeprowadzić włączenie w ciągu półtora roku. Ten czas trwania jest oparty na częstości występowania zapalenia wyrostka robaczkowego w Holandii. Rocznie wykonuje się 16 000 wyrostków robaczkowych, w połączeniu z ośmioma uczestniczącymi ośrodkami, badacze uważają, że jest to wykonalny okres.

   Obliczanie wielkości próby Obliczenie wielkości próby przeprowadzono zgodnie z metodami Williama D. Duponta i Waltona D. Plummera (PS Power and Sample Size Calculations). W celu obliczenia wielkości próby badacze przeprowadzili retrospektywną analizę kohortową w latach 2008 i 2009 w 5 szpitalach w Holandii (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden i Martini Ziekenhuis Groningen). W tym czasie laparoskopią diagnostyczną operowano 843 chorych z podejrzeniem ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, 9% usuniętych wyrostków okazało się prawidłowych (appendix sana). Aby zmniejszyć o połowę ujemny wskaźnik wyrostka robaczkowego z mocą 0,8 i alfa 0,05, potrzebnych jest 544 pacjentów w grupie prospektywnej. Nasza poprzednia analiza prospektywna (badanie LAPP) oraz dane retrospektywne wykazały, że około 15% włączonych pacjentek będzie miało inne rozpoznanie (choroba Leśniowskiego-Crohna, pęknięta torbiel jajnika itp.), dodatkowo badacze spodziewają się kolejnych 15% wyłączeń, bo np. wyraźny laparoskopowy widok wyrostka robaczkowego (ryc. 1). Dlatego badacze potrzebują 778 pacjentów w naszym wieloośrodkowym prospektywnym badaniu walidacyjnym.

   Warto wspomnieć, że w obliczeniach wielkości próby nie uwzględniono współczynnika wrażliwości, ponieważ spodziewają się, że czułość wyniesie około 100%. Jednak śledczy obliczą ten odsetek i raport znajduje się w sekcji wyników.

5. TRAKTOWANIE PRZEDMIOTÓW

   5.1 Badany produkt/leczenie Zastosowanie skali LAPP. Wynik LAPP składa się z 5 pytań dotyczących kryteriów zapalenia wyrostka robaczkowego, jeśli na 1 lub więcej z tych pytań odpowiedź brzmi „tak”, wyrostek robaczkowy należy usunąć, jeśli na wszystkie pytania odpowiedź brzmi „nie”, wyrostka robaczkowego nie należy usuwać.

   Pięć pytań to:

   • Czy występuje perforacja i/lub martwica wyrostka robaczkowego;
   • Czy wyrostek robaczkowy jest pogrubiony;
   • Czy krezka wyrostka robaczkowego jest pogrubiona;
   • Czy na błonie surowiczej wyrostka robaczkowego są obecne naczynia krwionośne;
   • Czy są jakieś zrosty wokół wyrostka robaczkowego.

   5.2 Stosowanie współinterwencji (jeśli dotyczy) Nie dotyczy

   5.3 Lekarstwo na ucieczkę (jeśli dotyczy) Nie dotyczy.

6. PRODUKT BADAWCZY

   Nie dotyczy, ponieważ niniejsze badanie nie obejmuje badań z produktami leczniczymi.

7. PRODUKT NIEOBJĘTY BADANIEM

   Nie dotyczy

8. METODY

   8.1 Parametry badania/punkty końcowe 8.1.1 Główny parametr badania/punkt końcowy Głównym punktem końcowym badania jest zmniejszenie odsetka ujemnych wyrostków robaczkowych o 50%. Złotym standardem jest badanie histologiczne przez patologa. Patolog uważa wyrostek robaczkowy za stan zapalny, gdy obecne jest co najmniej (miejscowe) owrzodzenie z naciekiem neutrofili wielojądrzastych do błony śluzowej i podśluzowej (zapalenie wyrostka robaczkowego), w połączeniu lub bez z zapaleniem przezściennym, martwicą, perforacją i zapaleniem okołowyrostka robaczkowego. W przypadku zapalenia bez owrzodzenia błony śluzowej badano przeciwstronną część wyrostka robaczkowego i bardziej poprzeczne przekroje. [4] Wyrostek robaczkowy uważa się za prawidłowy, gdy nie stwierdza się objawów stanu zapalnego i innych nieprawidłowości, takich jak rzadsze jednostki, takie jak rakowiak, gruczolakorak wyrostka robaczkowego lub infekcja pasożytnicza.

   8.1.2 Parametry/punkty końcowe badania drugorzędowego (jeśli dotyczy)

   • Procent pominiętego zapalenia wyrostka robaczkowego; nie powinno to przekraczać 1%. Teoretycznie wynik LAPP może prowadzić do zwiększenia liczby pominiętych zapaleń wyrostka robaczkowego. Może się to zdarzyć, gdy pacjent ma wczesne lub łagodne zapalenie wyrostka robaczkowego bez żadnego z 5 laparoskopowych kryteriów zapalenia wyrostka robaczkowego. Badacze zdefiniowali „przeoczone zapalenie wyrostka robaczkowego” jako potwierdzone zapalenie wyrostka robaczkowego lub naciek wyrostka robaczkowego na tomografii komputerowej lub podczas reoperacji (w ciągu 3 miesięcy).
   • Koszt zużytych materiałów podczas operacji.
   • Koszt przeglądu histologicznego przez patologa usuniętego wyrostka robaczkowego.

   8.1.3 Inne parametry badania (jeśli dotyczy) Nie dotyczy

   8.2 Randomizacja, zaślepienie i przydział do leczenia Wszyscy włączeni pacjenci zostaną poddani diagnostycznej laparoskopii, podczas tej procedury zostanie zastosowana ocena LAPP i na podstawie wyników wyrostek robaczkowy zostanie usunięty lub nie.

   8.3 Procedury badania Nie ma żadnych dodatkowych procedur, którym pacjenci będą poddawani podczas tego badania.

   8.4 Wycofanie się poszczególnych osób Osoby badane mogą opuścić badanie w dowolnym momencie z dowolnego powodu, jeśli chcą, bez żadnych konsekwencji. Badacz może podjąć decyzję o wycofaniu uczestnika z badania z pilnych powodów medycznych.

   8.4.1 Szczególne kryteria wycofania (jeśli dotyczy) Z dowolnego powodu pacjent może wycofać się z badania. Po zaproszeniu pacjenta do udziału w badaniu w oddziale ratunkowym lub na oddziale chirurgicznym i podpisaniu formularza świadomej zgody, pacjent zwykle musi odczekać jakiś czas, zanim zostanie poddany operacji. W teatrze używana będzie partytura LAPP. Po operacji pacjent może jeszcze podjąć decyzję o wycofaniu się z badania, chociaż decyzja o usunięciu lub nieusuwaniu wyrostka robaczkowego została już podjęta. Pacjent będzie prospektywnie obserwowany przez 12 miesięcy iw tym okresie pacjent może jeszcze podjąć decyzję o wycofaniu się z badania, wtedy wszystkie zapisane dane i formularze zostaną usunięte z bazy danych.

   8.5 Wymiana poszczególnych pacjentów po wycofaniu Nie ma potrzeby zastępowania pacjenta, który wycofał się. W naszych obliczeniach wielkości próby badacze przewidzieli 40% wskaźnik wycofania z kilku powodów.

   8.6. Obserwacja pacjentów wycofanych z leczenia Pacjenci ci będą poddani zwykłej obserwacji pacjentów operowanych z powodu podejrzenia zapalenia wyrostka robaczkowego. W większości przypadków pacjenci będą przyjmowani pooperacyjnie raz lub dwa razy w poradniach.

   8.7 Przedwczesne zakończenie badania

   • W 2 różnych przedziałach czasowych, gdy do badania zostanie włączonych 50 i 75% całkowitej liczby pacjentów, zostanie przeprowadzona analiza pośrednia. Procent pominiętego zapalenia wyrostka robaczkowego zostanie oceniony. Gdy odsetek pominiętych przypadków zapalenia wyrostka robaczkowego przekroczy 2%, badanie zostanie zakończone.
   • Odsetek przeoczonych zapaleń wyrostka robaczkowego prowadzących do poważnych zdarzeń niepożądanych (takich jak trwała lub znaczna niepełnosprawność lub niezdolność do pracy, zagrożenie życia lub śmierć) nie powinien przekraczać 1%. Zostanie to ocenione w dowolnym momencie badania.
9. RAPORTY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA

9.1 Sekcja 10 Wydarzenie WMO Zgodnie z sekcją 10, podsekcja 1 WMO, badacz poinformuje osoby badane i akredytowanego METC dokonującego przeglądu, jeśli wydarzy się coś, na podstawie czego wydaje się, że wady uczestnictwa mogą być znacznie większe niż przewidziano we wniosku badawczym. Badanie zostanie zawieszone do czasu dalszej weryfikacji przez akredytowaną METC, chyba że zawieszenie zagrażałoby zdrowiu uczestników. Badacz zadba o to, aby wszystkie osoby badane były na bieżąco informowane.

9.2 AE, SAE i SUSAR 9.2.1 Zdarzenia niepożądane (AE) Patrz także punkt 8.7. Poważne zdarzenia niepożądane spowodowane przeoczonym zapaleniem wyrostka robaczkowego będą zgłaszane natychmiast po ich wystąpieniu. Jeśli przeoczone zapalenie wyrostka robaczkowego prowadzi do przedłużenia hospitalizacji o mniej niż 10 dni, badacze uznają to za zdarzenie niepożądane i nie podejmą dalszych działań, chyba że przekroczy to 2% po włączeniu każdego kwartyla pacjentów.

Zdarzenia niepożądane, takie jak trwała lub znaczna niepełnosprawność lub niezdolność do pracy, zagrożenie życia lub śmierć, będą zgłaszane niezwłocznie lub co najmniej w ciągu 7 dni na portalu internetowym ToetsingOnline.

Zdarzenia niepożądane definiuje się jako wszelkie niepożądane doświadczenia występujące u uczestnika podczas badania, niezależnie od tego, czy są one uważane za związane z [badanym produktem / interwencją eksperymentalną]. Wszystkie zdarzenia niepożądane zgłoszone spontanicznie przez badanego lub zaobserwowane przez badacza lub jego personel zostaną zarejestrowane.

9.2.2 Poważne zdarzenia niepożądane (SAE)

Poważne zdarzenie niepożądane to każde niepożądane zdarzenie medyczne lub skutek, który przy dowolnej dawce:

• powoduje śmierć;
• zagraża życiu (w chwili zdarzenia);
• wymaga hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji dotychczasowych pacjentów;
• powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność;
• jest wadą wrodzoną lub wadą wrodzoną;
• Każde inne ważne zdarzenie medyczne, które może nie spowodować zgonu, nie zagrażać życiu ani nie wymagać hospitalizacji, można uznać za poważne zdarzenie niepożądane, jeżeli w oparciu o odpowiednią ocenę medyczną zdarzenie to może zagrozić pacjentowi lub może wymagać interwencji w celu zapobieżenia jednemu z wyniki wymienione powyżej.

Sponsor zgłosi SAE za pośrednictwem portalu internetowego ToetsingOnline do akredytowanego METC, który zatwierdził protokół, w ciągu 15 dni od uzyskania przez sponsora pierwszej wiedzy o poważnych działaniach niepożądanych.

SAE, które skutkują śmiercią lub zagrażają życiu, należy zgłaszać w trybie przyspieszonym. Przyspieszone zgłoszenie nastąpi nie później niż 7 dni po tym, jak odpowiedzialny badacz uzyska pierwszą wiedzę o działaniu niepożądanym. To jest raport wstępny z dodatkowymi 8 dniami na uzupełnienie raportu.

9.2.3 Podejrzewane nieoczekiwane poważne działania niepożądane (SUSAR) Nie dotyczy tego badania.

9.3 Roczny raport o bezpieczeństwie Nie dotyczy tego badania.

9.4 Kontynuacja zdarzeń niepożądanych Wszystkie zdarzenia niepożądane będą obserwowane do czasu ich ustąpienia lub do osiągnięcia stabilnej sytuacji. W zależności od zdarzenia, kontynuacja może wymagać dodatkowych badań lub procedur medycznych zgodnie ze wskazaniami i/lub skierowania do lekarza ogólnego lub specjalisty.

SAE należy zgłaszać do końca studiów w Holandii, jak określono w protokole.

9.5 [Niezależny Komitet ds. Monitorowania Danych (IDMC) / Komitet ds. Bezpieczeństwa] W Niezależnym Komitecie ds. Monitorowania Danych będą zasiadać następujący lekarze;

• Prof. Dr. ciepła woda Nijman, ginekolog
• dr. T.H. van Dijk, chirurg dziecięcy
• Dr J. Niesing, statystyk