Laparoskooppisen umpilisäkkeen pisteet; monikeskustutkimus (APPLE)

1. JOHDANTO JA PERUSTELUT

   Viimeisen vuosikymmenen aikana laparoskooppinen lähestymistapa umpilisäkkeen tulehduksen epäilyyn on yleistynyt kirurgisessa käytännössä. Jos umpilisäke näyttää normaalilta, hollantilaisen kirurgien yhdistyksen ohje neuvoo olemaan poistamatta sitä. [1] Negatiivisen umpilisäkkeen poiston sairastavuus on noin 6 % ja se aiheuttaa myös lisäkustannuksia. [2] Viime aikoihin asti ei kuitenkaan ole julkaistu kriteerejä umpilisäkkeen arvioimiseksi laparoskopian aikana. Äskettäin tehdyssä pilottitutkimuksessa tutkijat määrittelivät laparoskooppisen APPendektomian (LAPP) pistemäärän. [3] LAPP-pistemäärä on helposti sovellettava pistemäärä, jota voidaan käyttää diagnostisen laparoskopian aikana arvioimaan umpilisäkkeen viiden laparoskooppisen kriteerin olemassaoloa tai puuttumista umpilisäkkeen tulehduksessa. Mahdollisessa kohortissamme LAPP-pistemäärän käyttö olisi johtanut positiiviseen ennustusarvoon 99 % ja negatiiviseen ennustusarvoon 100 %.

   Tämän tutkimuksen tavoitteena on validoida LAPP-pisteet prospektiivisessa monikeskusvalidaatiotutkimuksessa. Hypoteesimme on, että LAPP-pistemäärän soveltaminen johtaa negatiivisten umpilisäkkeiden vähentämiseen 50 % verrattuna samoissa keskuksissa retrospektiiviseen kohorttiin. Tutkijat ovat päättäneet verrata tämän prospektiivisen monikeskusvalidaatiotutkimuksen negatiivista umpilisäkkeen poistoa retrospektiiviseen kontrolliryhmään. Kontrolliryhmä koostuu 843 potilaasta, joita leikattiin viidessä keskuksessa vuosina 2008 ja 2009 ja negatiivinen umpilisäkkeen poistoprosentti oli 9 %.

   Ihanteellisin malli olisi klusterikeskuksen satunnaistettu koe. Tällöin puolet sairaaloista pyydetään käyttämään LAPP-pisteitä ja toisen puolen tulee arvioida umpilisäke tavanomaisella tavalla. Tutkijoiden mielestä se ei ole mahdollista, sillä he esittivät LAPP-pisteet jo valtakunnallisessa kirurgien kongressissa. Lisäksi LAPP-tutkimuksen tulosten julkistamisen jälkeen kirurgit saattavat jo alkaa käyttää LAPP-pisteitä tai ainakin arvioivat liitettä eri tavalla kuin ennen. [3]

2. TAVOITTEET

   Ensisijainen tavoite: Vähentää negatiivista umpilisäkkeen poistoa 50 % verrattuna retrospektiiviseen kontrolliryhmään.

   Toissijaiset tavoitteet:

   • Umpilisäkkeen poissaolon prosenttiosuus ei saa ylittää 1 %.
   • Analysoi herkkyysaste.
   • Kustannukset käytetyistä materiaaleista toiminnan aikana.
   • Kustannukset poistetun umpilisäkkeen patologin histologisesta katsauksesta

3. OPINTUSUUNNITTELU

   Prospektiivinen kohorttisuunnittelu, monikeskusprospektiivinen validointitutkimus 778 potilaalla, joilla epäillään umpilisäketulehdusta diagnostisen laparoskopian indikaatiolla. Tutkijat odottavat täyttävänsä sisällyttämisen puolentoista vuoden kuluessa.

   Tätä kohorttia verrataan monikeskuksen historialliseen kohorttiin. Jokainen keskus on oma kontrolliryhmänsä.

4. TUTKIMUSVÄESTÖ

   Populaatio (kanta) Kaikki potilaat leikattiin akuutin umpilisäkkeen tulehduksen epäilyn vuoksi. Preoperatiivista käsittelyä ei ole standardoitu tässä tutkimuksessa; siksi tutkijat noudattavat kunkin sairaalan protokollia. Kliinisen päätöksen potilaan leikkauksesta tekee päivystävä kirurgi. Vain potilaat, joille tehdään (diagnostinen) laparoskopia, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen.

   Kaikkiaan 778 potilasta on otettava mukaan. Tutkijat aikovat toteuttaa mukaanoton puolentoista vuoden kuluessa. Tämä kesto perustuu umpilisäkkeen tulehduksen esiintyvyyteen Alankomaissa. Vuosittain tehdään 16 000 umpilisäkkeen leikkausta yhdessä kahdeksan osallistuvan keskuksen kanssa, tutkijat pitävät tätä mahdollisena ajanjaksona.

   Näytteen koon laskenta Näytteen koon laskenta suoritettiin William D. Dupontin ja Walton D. Plummerin menetelmien mukaisesti (PS Power and Sample Size Calculations). Otoskoon laskemista varten tutkijat suorittivat retrospektiivisen kohorttianalyysin vuosina 2008 ja 2009 viidessä sairaalassa Hollannissa (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden ja Martini Ziekenhuis Groningen). Tänä aikana 843 potilasta leikattiin akuutin umpilisäkkeen tulehduksen vuoksi diagnostisella laparoskopialla, 9 % poistetuista umpilisäkkeistä osoittautui normaaleiksi (appendix sana). Jotta puolet negatiivisesta umpilisäkkeenpoistosta potenssilla 0,8 ja alfalla 0,05, tarvitaan 544 potilasta potentiaalisessa ryhmässä. Aikaisempi prospektiivinen analyysimme (LAPP-tutkimus) ja retrospektiivinen data osoittivat, että noin 15 %:lla mukana olleista potilaista on toinen diagnoosi (Crohnin tauti, repeänyt munasarjakysta jne.), lisäksi tutkijat odottavat vielä 15 % poissulkemista, koska esim. ei selkeä laparoskooppinen näkymä umpilisäkkeestä (kuva 1). Siksi tutkijat tarvitsevat 778 potilasta monikeskukseen prospektiiviseen validointitutkimukseemme.

   Tärkeää mainita, että otoskoon laskennassa he eivät ottaneet huomioon herkkyysastetta, koska he odottavat herkkyyden olevan noin 100 %. Tutkijat kuitenkin laskevat tämän prosenttiosuuden ja raportti on tulososiossa.

5. AIHEISTOJEN HOITO

   5.1 Tutkimustuote/hoito LAPP-pistemäärän käyttö. LAPP-pistemäärä koostuu viidestä umpilisäkkeen tulehduksen kriteerejä koskevasta kysymyksestä, jos yhteen tai useampaan näistä kysymyksistä vastataan kyllä, liite poistetaan, jos kaikkiin kysymyksiin vastataan ei, liitettä ei pidä poistaa.

   Viisi kysymystä ovat:

   • Onko umpilisäkkeessä perforaatiota ja/tai nekroosia;
   • Onko umpilisäke paksuuntunut;
   • Onko umpilisäkkeen suoliliepe paksuuntunut;
   • Onko umpilisäkkeen seroosissa injektoituja suonia;
   • Onko umpilisäkkeen ympärillä tarttumia?

   5.2 Yhteistoimien käyttö (tarvittaessa) Ei sovelleta

   5.3 Pakenemislääkkeet (tarvittaessa) Ei sovelleta.

6. TUTKIMUSTUOTE

   Ei sovellu, koska tämä tutkimus ei koske lääketutkimuksia.

7. EI-TUTKINTA TUOTE

   Ei sovellettavissa

8. MENETELMÄT

   8.1 Tutkimusparametrit/päätepisteet 8.1.1 Päätutkimusparametri/päätepiste Tutkimuksen pääpäätetapahtuma on vähentää negatiivista umpilisäkkeen poistoa 50 %:lla. Kultastandardi on patologin tekemä histologinen tutkimus. Patologi katsoo umpilisäkkeen tulehtuneeksi, kun vähintään (paikallinen) haavauma polymorfonukleaaristen neutrofiilien tunkeutuneena limakalvoon ja submukoosiin (endo-umpilisäkkeen tulehdus), joko tai ei yhdessä transmuraalisen tulehduksen, nekroosin, perforaation ja appendikulaarisen tulehduksen kanssa. Jos tulehdus ilman limakalvon haavaumia todettiin, tutkittiin umpilisäkkeen kontralateraalinen osa ja lisää poikittaisviipaleita. [4] Umpilisäke katsotaan normaaliksi, kun tulehduksesta ei löydy merkkejä eikä muita poikkeavuuksia, kuten harvinaisempia kokonaisuuksia, kuten karsinoidi, umpilisäkkeen adenokarsinooma tai loisinfektio.

   8.1.2 Toissijaiset tutkimusparametrit/päätepisteet (jos sovellettavissa)

   • Menetettyjen umpilisäkkeen tulehduksen prosenttiosuus; tämä ei saa ylittää 1 %:a. Teoriassa LAPP-pistemäärä voi johtaa umpilisäkkeen puuttumisen lisääntymiseen. Näin voi tapahtua, kun potilaalla on varhainen tai lievä umpilisäkkeen tulehdus ilman mitään viidestä umpilisäkkeen tulehduksen laparoskooppisesta kriteeristä. Tutkijat ovat määritelleet umpilisäkkeen puuttumisen vahvistetuksi umpilisäkkeen tulehdukseksi tai umpilisäkkeen infiltraatiksi TT-kuvauksessa tai uusintaleikkauksen aikana (3 kuukauden sisällä).
   • Kustannukset käytetystä materiaalista toiminnan aikana.
   • Kustannukset poistetun umpilisäkkeen patologin histologisesta katsauksesta.

   8.1.3 Muut tutkimusparametrit (jos sovellettavissa) Ei sovelleta

   8.2 Satunnaistaminen, sokkoutus ja hoidon allokointi Kaikille mukana oleville potilaille tehdään diagnostinen laparoskopia, jonka aikana käytetään LAPP-pistemäärää ja tulosten perusteella umpilisäke poistetaan tai ei.

   8.3 Tutkimusmenettelyt Tämän tutkimuksen aikana potilaille ei ole suoritettava lisätoimenpiteitä.

   8.4 Yksittäisten koehenkilöiden peruuttaminen Koehenkilöt voivat halutessaan poistua tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä ilman seurauksia. Tutkija voi päättää vetää koehenkilön pois tutkimuksesta kiireellisistä lääketieteellisistä syistä.

   8.4.1 Erityiset peruuttamiskriteerit (tarvittaessa) Potilas voi mistä tahansa syystä vapaasti vetäytyä tutkimuksesta. Kun potilas on pyydetty osallistumaan tutkimukseen päivystyspoliklinikalla tai leikkausosastolla ja allekirjoitettu suostumuslomake, hänen on yleensä odotettava jonkin aikaa ennen kuin hänet leikataan. Teatterissa käytetään LAPP-partituuria. Leikkauksen jälkeen potilas voi vielä päättää vetäytyä tutkimuksesta, vaikka päätös umpilisäkkeen poistamisesta tai poistamatta jättämisestä on jo tehty. Potilasta seurataan 12 kuukauden ajan ja tänä aikana potilas voi vielä päättää vetäytyä tutkimuksesta, minkä jälkeen kaikki tallennetut tiedot ja lomakkeet poistetaan tietokannasta.

   8.5 Yksittäisten koehenkilöiden korvaaminen vetäytymisen jälkeen Potilasta, joka on vetäytynyt, ei tarvitse vaihtaa. Otoskokolaskelmissamme tutkijat odottivat 40 prosentin vetäytymisastetta useista syistä.

   8.6 Hoidosta poistettujen potilaiden seuranta Näitä potilaita seurataan tavalliseen tapaan umpilisäkkeen tulehduksen epäilyn vuoksi leikattujen potilaiden seurantaan. Useimmissa tapauksissa potilaat nähdään leikkauksen jälkeen kerran tai kahdesti poliklinikoissa.

   8.7 Tutkimuksen ennenaikainen lopettaminen

   • Kahdella eri aikavälillä, kun 50 ja 75 % potilaiden kokonaismäärästä on mukana tutkimuksessa, tehdään välianalyysi. Menetettyjen umpilisäkkeen tulehduksen prosenttiosuus arvioidaan. Kun umpilisäkkeen poissaolon osuus ylittää 2 %, tutkimus lopetetaan.
   • Vakavaan haittatapahtumaan (kuten jatkuvaan tai merkittävään vammaisuuteen tai työkyvyttömyyteen, hengenvaaraan tai kuolemaan) johtavan umpilisäkkeen poissaolon prosenttiosuus ei saisi ylittää yhtä prosenttia. Tämä arvioidaan milloin tahansa tutkimuksen aikana.
9. TURVALLISUUSRAPORTOINTI

9.1 § 10 WMO-tapahtuma WMO:n 10 §:n 1 momentin mukaisesti tutkija ilmoittaa koehenkilöille ja arvioivalle akkreditoidulle METC:lle, jos tapahtuu jotain, jonka perusteella vaikuttaa siltä, ​​että osallistumisen haitat voivat olla huomattavasti suurempia kuin tutkimusehdotuksessa ennakoitiin. Tutkimus keskeytetään akkreditoidun METC:n lisäselvityksen ajaksi, paitsi siltä osin kuin keskeyttäminen vaarantaisi koehenkilön terveyden. Tutkija huolehtii siitä, että kaikki kohteet pidetään ajan tasalla.

9.2 AE, SAE ja epäilyttävät haittavaikutukset 9.2.1 Haittatapahtumat (AE) Katso myös kohta 8.7. Vakavat haittatapahtumat, jotka johtuvat jääneen umpilisäkkeen tulehduksesta, raportoidaan välittömästi, kun ne tapahtuvat. Jos umpilisäkkeen väliin jäänyt tulehdus johtaa sairaalahoidon pidentymiseen alle 10 päivällä, tutkijat pitävät tätä haittatapahtumana eivätkä ryhdy lisätoimiin, ellei tämä ylitä 2 % jokaisen potilasneljänneksen mukaan lukien.

Haitalliset tapahtumat, kuten jatkuva tai merkittävä vamma tai työkyvyttömyys, hengenvaara tai kuolema, ilmoitetaan välittömästi tai vähintään 7 päivän sisällä ToetsingOnline-verkkoportaalille.

Haittavaikutuksiksi määritellään kaikki ei-toivotut kokemukset, joita koehenkilöllä esiintyy tutkimuksen aikana, riippumatta siitä, katsotaanko niiden liittyvän [tutkimustuotteeseen / kokeelliseen interventioon]. Kaikki tutkittavan spontaanisti ilmoittamat tai tutkijan tai hänen henkilöstönsä havaitsemat haittatapahtumat kirjataan.

9.2.2 Vakavat haittatapahtumat (SAE)

Vakava haittatapahtuma on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma tai vaikutus, joka millä tahansa annoksella:

• johtaa kuolemaan;
• on hengenvaarallinen (tapahtuman aikaan);
• vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevien laitospotilaiden sairaalahoidon jatkamista;
• johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan tai työkyvyttömyyteen;
• on synnynnäinen poikkeama tai syntymävika;
• Mikä tahansa muu tärkeä lääketieteellinen tapahtuma, joka ei välttämättä johda kuolemaan, ei ole hengenvaarallinen tai vaadi sairaalahoitoa, voidaan katsoa vakavaksi haitalliseksi kokemukseksi, jos tapahtuma saattaa asianmukaisen lääketieteellisen arvion perusteella vaarantaa kohteen tai vaatia toimenpiteitä jonkin yllä luetellut tulokset.

Sponsori ilmoittaa SAE-tapauksista ToetsingOnline-verkkoportaalin kautta protokollan hyväksyneelle akkreditoidulle METC:lle 15 päivän kuluessa siitä, kun sponsori on saanut ensimmäisen tiedon vakavista haittavaikutuksista.

Kuolemaan johtavista tai henkeä uhkaavista SAE-tapauksista tulee ilmoittaa nopeasti. Nopeutettu raportointi tapahtuu viimeistään 7 päivän kuluttua siitä, kun vastuussa oleva tutkija on saanut ensimmäisen tiedon haittavaikutuksesta. Tämä on alustava raportti, jossa on vielä 8 päivää raportin valmistumiseen.

9.2.3 Epäillyt odottamattomat vakavat haittavaikutukset (SUSAR) Ei sovellu tähän tutkimukseen.

9.3 Vuosittainen turvallisuusraportti Ei sovellu tähän tutkimukseen.

9.4 Haitallisten tapahtumien seuranta Kaikkia haittavaikutuksia seurataan, kunnes ne ovat laantuneet tai kunnes tilanne on vakaa. Tapahtumasta riippuen seuranta voi vaatia lisätutkimuksia tai lääketieteellisiä toimenpiteitä ohjeiden mukaisesti ja/tai lähetteen yleislääkärille tai erikoislääkärille.

SAE on raportoitava tutkimuksen loppuun asti Alankomaissa, kuten protokollassa on määritelty.

9.5 [Independent Data Monitoring Committee (IDMC) / Turvallisuuskomitea] Seuraavat lääkärit toimivat riippumattomassa tiedonseurantakomiteassa;

• Prof. dr. H.W. Nijman, gynekologi
• Drs. T.H. van Dijk, lastenkirurgi
• Dr. J. Niesing, tilastotieteilijä