Der laparoskopische Appendizitis-Score; eine multizentrische Validierungsstudie (APPLE)

1. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

   Während des letzten Jahrzehnts hat sich ein laparoskopischer Zugang bei Verdacht auf Appendizitis in der chirurgischen Praxis immer mehr durchgesetzt. Falls der Blinddarm normal aussieht, rät die Richtlinie der Niederländischen Gesellschaft der Chirurgen, ihn nicht zu entfernen. [1] Die Morbidität einer negativen Appendektomie liegt bei ca. 6 % und verursacht zudem zusätzliche Kosten. [2] Bis vor kurzem wurden jedoch keine Kriterien zur Beurteilung der Appendix während einer Laparoskopie veröffentlicht. In einer kürzlich durchgeführten Pilotstudie definierten die Forscher den Laparoscopic APPendectomy (LAPP)-Score. [3] Der LAPP-Score ist ein einfach anwendbarer Score, der während einer diagnostischen Laparoskopie verwendet werden kann, um den Blinddarm auf das Vorhandensein oder Fehlen von 5 laparoskopischen Kriterien zur Appendizitis zu bewerten. In unserer prospektiven Kohorte hätte die Verwendung des LAPP-Scores zu einem positiven Vorhersagewert von 99 % und einem negativen Vorhersagewert von 100 % geführt.

   Ziel der aktuellen Studie ist es, den LAPP-Score in einer prospektiven multizentrischen Validierungsstudie zu validieren. Unsere Hypothese ist, dass die Anwendung des LAPP-Scores zu einer Reduktion negativer Appendektomien um 50 % im Vergleich zu einer retrospektiven Kohorte in denselben Zentren führt. Die Forscher haben sich entschieden, die negative Appendektomierate dieser prospektiven multizentrischen Validierungsstudie mit einer retrospektiven Kontrollgruppe zu vergleichen. Die Kontrollgruppe besteht aus 843 Patienten, die in den Jahren 2008 und 2009 in 5 Zentren operiert wurden, mit einer negativen Appendektomierate von 9 %.

   Das idealste Design wäre eine randomisierte Studie mit geclusterten Zentren. In einem solchen Fall wird die Hälfte der Krankenhäuser gebeten, den LAPP-Score zu verwenden, und die andere Hälfte sollte den Anhang auf herkömmliche Weise bewerten. Die Prüfer halten dies für nicht machbar, da sie den LAPP-Score bereits auf dem Bundeskongress für Chirurgen vorgestellt haben. Zudem könnten Chirurgen nach Veröffentlichung der Ergebnisse der LAPP-Studie bereits damit beginnen, den LAPP-Score zu verwenden oder zumindest den Anhang anders bewerten als bisher. [3]

2. ZIELE

   Primäres Ziel: Reduzierung der negativen Appendektomierate um 50 % im Vergleich zur retrospektiven Kontrollgruppe.

   Nebenziel(e):

   • Der Prozentsatz der übersehenen Blinddarmentzündung sollte 1 % nicht überschreiten.
   • Analysieren Sie die Sensitivitätsrate.
   • Kosten durch verbrauchte Materialien während der Operation.
   • Kosten für die histologische Überprüfung eines entfernten Blinddarms durch den Pathologen

3. STUDIENDESIGN

   Prospektives Kohortendesign, multizentrische prospektive Validierungsstudie an 778 Patienten mit Verdacht auf Appendizitis mit Indikation zur diagnostischen Laparoskopie. Die Ermittler rechnen damit, die Aufnahme innerhalb von eineinhalb Jahren zu erfüllen.

   Diese Kohorte wird mit einer multizentrischen historischen Kohorte verglichen. Jedes Zentrum wird eine eigene Kontrollgruppe sein.

4. STUDIENBEVÖLKERUNG

   Population (Basis) Alle Patienten, die bei Verdacht auf eine akute Appendizitis operiert wurden. Die präoperative Abklärung ist für diese Studie nicht standardisiert; Daher halten sich die Ermittler an das Protokoll jedes Krankenhauses. Die klinische Entscheidung, den Patienten zu operieren, wird vom Bereitschaftsarzt getroffen. In diese Studie können nur Patienten eingeschlossen werden, die sich einer (diagnostischen) Laparoskopie unterziehen.

   Insgesamt müssen 778 Patienten eingeschlossen werden. Die Ermittler beabsichtigen, die Aufnahme innerhalb von eineinhalb Jahren zu erfüllen. Diese Dauer basiert auf der Prävalenz der Appendizitis in den Niederlanden. Jährlich werden 16.000 Appendektomien durchgeführt, in Kombination mit acht teilnehmenden Zentren halten die Ermittler dies für einen machbaren Zeitraum.

   Stichprobenumfangsberechnung Die Stichprobenumfangsberechnung wurde nach den Methoden von William D. Dupont und Walton D. Plummer (PS Power and Sample Size Calculations) durchgeführt. Für die Berechnung der Stichprobengröße führten die Forscher 2008 und 2009 eine retrospektive Kohortenanalyse in 5 Krankenhäusern in den Niederlanden durch (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden und Martini Ziekenhuis Groningen). In diesem Zeitraum wurden 843 Patienten bei Verdacht auf eine akute Appendizitis mit einer diagnostischen Laparoskopie operiert, 9 % der entfernten Appendixen erwiesen sich als unauffällig (Appendix sana). Um die negative Appendektomierate mit einer Potenz von 0,8 und einem Alpha von 0,05 zu halbieren, werden 544 Patienten in der prospektiven Gruppe benötigt. Unsere bisherige prospektive Analyse (die LAPP-Studie) und die retrospektiven Daten zeigten, dass etwa 15 % der eingeschlossenen Patientinnen eine andere Diagnose (Morbus Crohn, geplatzte Ovarialzyste etc.) haben werden, zusätzlich erwarten die Prüfärzte weitere 15 % Ausschlüsse, weil z klare laparoskopische Ansicht des Anhangs (Abbildung 1). Daher benötigen die Prüfärzte 778 Patienten in unserer multizentrischen prospektiven Validierungsstudie.

   Wichtig zu erwähnen ist, dass sie bei der Berechnung der Stichprobengröße die Sensitivitätsrate nicht berücksichtigt haben, da sie erwarten, dass die Sensitivität bei etwa 100 % liegen wird. Die Ermittler werden diesen Prozentsatz jedoch berechnen, und der Bericht befindet sich im Ergebnisabschnitt.

5. BEHANDLUNG VON THEMEN

   5.1 Prüfpräparat/Behandlung Verwendung des LAPP-Scores. Der LAPP-Score besteht aus 5 Fragen zu den Kriterien einer Blinddarmentzündung, wenn eine oder mehrere dieser Fragen mit „Ja“ beantwortet werden, sollte der Anhang entfernt werden, wenn alle Fragen mit „Nein“ beantwortet werden, sollte der Anhang nicht entfernt werden.

   Die fünf Fragen lauten:

   • Liegt eine Perforation und/oder Nekrose des Blinddarms vor;
   • Ist der Anhang verdickt;
   • Ist das Mesenterium des Anhangs verdickt;
   • Gibt es injizierte Gefäße auf der Serosa des Blinddarms;
   • Gibt es Verwachsungen um den Blinddarm.

   5.2 Einsatz von Co-Intervention (falls zutreffend) Nicht zutreffend

   5.3 Notfallmedikation (falls zutreffend) Nicht zutreffend.

6. UNTERSUCHUNGSPRODUKT

   Entfällt, da diese Studie keine Forschung mit Arzneimitteln betrifft.

7. NICHT PRÜFPRODUKT

   Unzutreffend

8. METHODEN

   8.1 Studienparameter/Endpunkte 8.1.1 Hauptstudienparameter/-endpunkt Der Hauptendpunkt der Studie ist die Reduzierung der negativen Appendektomierate um 50 %. Der Goldstandard ist die histologische Untersuchung durch den Pathologen. Der Pathologe betrachtet die Appendix als entzündet, wenn mindestens eine (lokale) Ulzeration mit Infiltration polymorphkerniger Neutrophiler in die Schleimhaut und Submukosa (Endo-Appendizitis) vorliegt, gegebenenfalls in Kombination mit transmuralen Entzündungen, Nekrosen, Perforationen und periappendikulären Entzündungen. Bei Entzündung ohne Schleimhautulzeration wurden der kontralaterale Teil der Appendix und weitere Querschnitte untersucht. [4] Ein Blinddarm wird als normal angesehen, wenn keine Anzeichen einer Entzündung gefunden werden und wenn keine andere Anomalie gefunden wird, wie seltenere Entitäten wie Karzinoide, Adenokarzinome des Blinddarms oder eine Parasiteninfektion.

   8.1.2 Sekundäre Studienparameter/Endpunkte (falls zutreffend)

   • Der Prozentsatz der übersehenen Appendizitis; dieser sollte 1 % nicht überschreiten. Theoretisch könnte der LAPP-Score zu einer Zunahme von übersehenen Blinddarmentzündungen führen. Dies kann passieren, wenn ein Patient eine frühe oder leichte Blinddarmentzündung hat, ohne dass eines der 5 laparoskopischen Kriterien für eine Blinddarmentzündung vorliegt. Die Ermittler haben eine „übersehene Blinddarmentzündung“ als bestätigte Blinddarmentzündung oder Blinddarminfiltrat auf einem CT-Scan oder während einer erneuten Operation (innerhalb von 3 Monaten) definiert.
   • Kosten durch verbrauchtes Material während der Operation.
   • Kosten für die histologische Überprüfung eines entfernten Blinddarms durch den Pathologen.

   8.1.3 Andere Studienparameter (falls zutreffend) Nicht zutreffend

   8.2 Randomisierung, Verblindung und Behandlungszuordnung Alle eingeschlossenen Patienten werden einer diagnostischen Laparoskopie unterzogen, während dieses Verfahrens wird der LAPP-Score verwendet und auf der Grundlage der Ergebnisse wird die Appendix entfernt oder nicht.

   8.3 Studienverfahren Es gibt keine zusätzlichen Verfahren, denen sich die Patienten während dieser Studie unterziehen müssen.

   8.4 Austritt einzelner Probanden Probanden können die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Der Prüfer kann entscheiden, einen Probanden aus dringenden medizinischen Gründen von der Studie zurückzuziehen.

   8.4.1 Spezifische Kriterien für den Abbruch (falls zutreffend) Dem Patienten steht es frei, aus welchem ​​Grund auch immer, von der Studie zurückzutreten. Nachdem der Patient in der Notaufnahme oder auf der chirurgischen Station zur Teilnahme an der Studie aufgefordert und die Einwilligungserklärung unterschrieben hat, muss er in der Regel einige Zeit warten, bis er operiert wird. Im Theater wird der LAPP-Score verwendet. Postoperativ kann der Patient immer noch entscheiden, aus der Studie auszuscheiden, obwohl die Entscheidung, den Blinddarm zu entfernen oder nicht, bereits getroffen wurde. Der Patient wird 12 Monate lang prospektiv nachbeobachtet und während dieser Zeit kann der Patient immer noch entscheiden, aus der Studie auszuscheiden, dann werden alle gespeicherten Daten und Formulare aus der Datenbank gelöscht.

   8.5 Ersetzung einzelner Probanden nach Austritt Ein ausgetretener Patient muss nicht ersetzt werden. In unserer Berechnung der Stichprobengröße rechneten die Ermittler aus mehreren Gründen mit einer Entzugsrate von 40 %.

   8.6 Nachsorge von Patienten, die die Behandlung abgebrochen haben Diese Patienten werden wie üblich nachbeobachtet, wenn Patienten mit Verdacht auf Blinddarmentzündung operiert wurden. In den meisten Fällen werden die Patienten postoperativ ein- oder zweimal in den Ambulanzen gesehen.

   8.7 Vorzeitige Beendigung der Studie

   • In 2 verschiedenen Zeitintervallen, wenn 50 und 75 % der Gesamtzahl der Patienten in die Studie eingeschlossen sind, wird eine Zwischenanalyse durchgeführt. Der Prozentsatz der übersehenen Appendizitis wird ausgewertet. Wenn der Prozentsatz der übersehenen Appendizitis 2 % übersteigt, wird die Studie beendet.
   • Der Prozentsatz der übersehenen Appendizitis, die zu einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis führt (wie anhaltende oder erhebliche Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit, lebensbedrohlich oder Tod), sollte 1 % nicht überschreiten. Dies wird zu jedem Zeitpunkt während der Studie evaluiert.
9. SICHERHEITSMELDUNG

9.1 § 10 WMO-Veranstaltung Gemäß § 10 Abs. 1 WMO informiert der Prüfer die Probanden und das überprüfende akkreditierte METC, wenn etwas eintritt, aufgrund dessen die Nachteile einer Teilnahme erheblich größer sein können als war im Forschungsantrag vorgesehen. Die Studie wird bis zur weiteren Überprüfung durch das akkreditierte METC ausgesetzt, es sei denn, die Aussetzung würde die Gesundheit der Probanden gefährden. Der Ermittler wird dafür sorgen, dass alle Probanden auf dem Laufenden gehalten werden.

9.2 UEs, SUEs und SUSARs 9.2.1 Unerwünschte Ereignisse (UEs) Siehe auch Abschnitt 8.7. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die durch eine übersehene Appendizitis verursacht werden, werden sofort gemeldet, wenn sie auftreten. Wenn eine übersehene Appendizitis zu einer Verlängerung des Krankenhausaufenthalts von weniger als 10 Tagen führt, werden die Prüfärzte dies als unerwünschtes Ereignis betrachten und keine weiteren Maßnahmen ergreifen, es sei denn, dies übersteigt 2 % nach Einschluss jedes Quartils der Patienten.

Unerwünschte Ereignisse wie anhaltende oder erhebliche Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit, Lebensgefahr oder Tod werden unverzüglich oder spätestens innerhalb von 7 Tagen an das Webportal ToetsingOnline gemeldet.

Unerwünschte Ereignisse sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Probanden während der Studie auftritt, unabhängig davon, ob sie in Zusammenhang mit [dem Prüfprodukt / der experimentellen Intervention] steht oder nicht. Alle vom Probanden spontan gemeldeten oder vom Prüfer oder seinem Personal beobachteten unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet.

9.2.2 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis oder eine Wirkung, die bei jeder Dosis:

• führt zum Tod;
• (zum Zeitpunkt des Ereignisses) lebensbedrohlich ist;
• erfordert einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden stationären Krankenhausaufenthalts;
• zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt;
• eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler ist;
• Jedes andere wichtige medizinische Ereignis, das möglicherweise nicht zum Tod führt, lebensbedrohlich ist oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert, kann als schwerwiegende unerwünschte Erfahrung angesehen werden, wenn das Ereignis nach angemessener medizinischer Beurteilung das Subjekt gefährden oder einen Eingriff erfordern kann, um eines davon zu verhindern die oben aufgeführten Ergebnisse.

Der Sponsor meldet die SUE über das Webportal ToetsingOnline dem akkreditierten METC, das das Protokoll genehmigt hat, innerhalb von 15 Tagen, nachdem der Sponsor erstmals von den schwerwiegenden Nebenwirkungen Kenntnis erlangt hat.

SUEs, die zum Tode führen oder lebensbedrohlich sind, sollten beschleunigt gemeldet werden. Die beschleunigte Meldung erfolgt spätestens 7 Tage, nachdem der verantwortliche Prüfarzt erstmals von der Nebenwirkung Kenntnis erlangt hat. Dies gilt für einen vorläufigen Bericht mit weiteren 8 Tagen für die Fertigstellung des Berichts.

9.2.3 Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSARs) Nicht relevant für diese Studie.

9.3 Jährlicher Sicherheitsbericht Für diese Studie nicht zutreffend.

9.4 Nachsorge von unerwünschten Ereignissen Alle UE werden nachbeobachtet, bis sie abgeklungen sind oder bis eine stabile Situation erreicht ist. Je nach Ereignis kann die Nachsorge zusätzliche Tests oder medizinische Verfahren wie angegeben und/oder die Überweisung an den Hausarzt oder einen Facharzt erfordern.

SUEs müssen bis zum Ende der Studie in den Niederlanden gemeldet werden, wie im Protokoll definiert.

9.5 [Independent Data Monitoring Committee (IDMC) / Safety Committee] Die folgenden Ärzte werden im Independent Data Monitoring Committee vertreten sein;

• Professor Doktor. H.W. Nijman, Gynäkologe
• Dr. TH van Dijk, Kinderchirurg
• Dr. J. Niesing, Statistiker