Laparoskopisk Appendisitt-poengsum; en multisenter valideringsstudie (APPLE)

1. INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

   I løpet av det siste tiåret har en laparoskopisk tilnærming ved mistanke om blindtarmbetennelse blitt mer vanlig i kirurgisk praksis. I tilfelle vedlegget ser normalt ut, råder retningslinjene til Dutch Society of Surgeons å ikke fjerne det. [1] Sykeligheten ved en negativ blindtarmsoperasjon er omtrent 6 % og det fører også til ekstra kostnader. [2] Inntil nylig har det imidlertid ikke blitt publisert noen kriterier for hvordan man skal vurdere blindtarmen under en laparoskopi. I en nylig utført pilotstudie definerte etterforskerne Laparoscopic APPendectomy (LAPP) score. [3] LAPP-skåren er en lett anvendelig skåre som kan brukes under en diagnostisk laparoskopi for å evaluere vedlegget på tilstedeværelse eller fravær av 5 laparoskopiske kriterier for blindtarmbetennelse. I vår potensielle kohort ville bruk av LAPP-skåren ha ført til en positiv prediktiv verdi på 99 % og en negativ prediktiv verdi på 100 %.

   Målet med den nåværende studien er å validere LAPP-poengsummen i en prospektiv multisentervalideringsstudie. Vår hypotese er at anvendelsen av LAPP-skåren fører til en reduksjon på 50 % av negative blindtarmsoperasjoner sammenlignet med en retrospektiv kohort i de samme sentrene. Etterforskerne har valgt å sammenligne den negative blindtarmsoperasjonsraten i denne prospektive multisentervalideringsstudien med en retrospektiv kontrollgruppe. Kontrollgruppen består av 843 pasienter operert på 5 sentre i 2008 og 2009 med en negativ blindtarmsoperasjonsrate på 9 %.

   Det mest ideelle designet ville være en randomisert studie i gruppert senter. I et slikt tilfelle vil halvparten av sykehusene bli bedt om å bruke LAPP-score, og den andre halvparten bør vurdere vedlegget på konvensjonell måte. Etterforskerne føler at det ikke er gjennomførbart, da de allerede presenterte LAPP-skåren på den nasjonale kongressen for kirurger. I tillegg, etter publisering av resultatene fra LAPP-studien, kan det hende at kirurger allerede begynner å bruke LAPP-poengsummen eller vil i det minste vurdere vedlegget annerledes enn før. [3]

2. MÅL

   Primært mål: Å redusere den negative appendektomiraten med 50 % sammenlignet med den retrospektive kontrollgruppen.

   Sekundære mål:

   • Prosentandelen av glemt blindtarmbetennelse bør ikke overstige 1 %.
   • Analyser følsomhetsraten.
   • Kostnad fra brukte materialer under operasjonen.
   • Kostnad fra patologens histologiske gjennomgang av et fjernet vedlegg

3. STUDERE DESIGN

   Prospektiv kohortdesign, multisenter prospektiv valideringsstudie i 778 pasienter mistenkt for blindtarmbetennelse med indikasjon for diagnostisk laparoskopi. Etterforskerne forventer å oppfylle inkluderingen innen halvannet år.

   Denne kohorten vil bli sammenlignet med en multisenter historisk kohort. Hvert senter vil være sin egen kontrollgruppe.

4. STUDIEBEFOLKNING

   Populasjon (base) Alle pasienter operert for mistanke om akutt blindtarmbetennelse. Den preoperative opparbeidingen er ikke standardisert for denne studien; derfor holder etterforskerne seg til protokollen for hvert sykehus. Den kliniske beslutningen om å operere pasienten vil bli tatt av vaktkirurgen. Kun pasienter som skal gjennomgå en (diagnostisk) laparoskopi kan inkluderes i denne studien.

   Totalt skal 778 pasienter inkluderes. Etterforskerne har til hensikt å gjennomføre inkludering innen ett og et halvt år. Denne varigheten er basert på prevalensen av blindtarmbetennelse i Nederland. Årlig utføres det 16.000 blindtarmsoperasjoner, i kombinasjon med åtte deltakende sentre, mener etterforskerne dette er en gjennomførbar periode.

   Prøvestørrelsesberegning Prøvestørrelsesberegningen ble utført i henhold til metodene til William D. Dupont og Walton D. Plummer (PS Power and Sample Size Calculations). For beregningen av prøvestørrelsen utførte etterforskerne en retrospektiv kohortanalyse i 2008 og 2009 på 5 sykehus i Nederland (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden og Martini Ziekenhuis Groningen). I denne perioden ble 843 pasienter operert for mistanke om akutt blindtarmbetennelse med diagnostisk laparoskopi, 9 % av de fjernede blindtarmene viste seg å være normale (appendiks sana). For å halvere den negative appendektomifrekvensen med en potens på 0,8 og en alfa på 0,05, trengs 544 pasienter i den potensielle gruppen. Vår tidligere prospektive analyse (LAPP-studien) og de retrospektive dataene viste at omtrent 15 % av de inkluderte pasientene vil ha en annen diagnose (Crohns sykdom, sprukket ovariecyste etc.), i tillegg forventer etterforskerne ytterligere 15 % av ekskluderingene fordi for eksempel ingen klart laparoskopisk syn av vedlegget (figur 1). Derfor trenger etterforskerne 778 pasienter i vår multisenter prospektive valideringsstudie.

   Viktig å nevne, i beregningen av utvalgsstørrelse tok de ikke hensyn til sensitivitetsraten, da de forventer at sensitiviteten vil være rundt 100 %. Etterforskerne vil imidlertid beregne denne prosentandelen og rapporten er i resultatdelen.

5. BEHANDLING AV FAG

   5.1 Undersøkelsesprodukt/behandling Bruk av LAPP-skåren. LAPP-skåren består av 5 spørsmål angående kriterier for blindtarmbetennelse, hvis 1 eller flere av disse spørsmålene besvares med 'ja' skal vedlegget fjernes, hvis alle spørsmål besvares med 'nei' skal ikke vedlegget fjernes.

   De fem spørsmålene er:

   • Er det perforering og/eller nekrose av blindtarmen;
   • Er blindtarmen fortykket;
   • Er mesenteriet av blindtarmen fortykket;
   • Er det tilstedeværelse av injiserte kar på serosa av blindtarmen;
   • Er det noen sammenvoksninger rundt blindtarmen.

   5.2 Bruk av samintervensjon (hvis aktuelt) Ikke relevant

   5.3 Rømningsmedisin (hvis aktuelt) Ikke relevant.

6. UNDERSØKELSESPRODUKT

   Ikke aktuelt, da denne studien ikke gjelder forskning med legemidler.

7. IKKE UNDERSØKELSESPRODUKT

   Ikke aktuelt

8. METODER

   8.1 Studieparametere/endepunkter 8.1.1 Hovedstudieparameter/endepunkt Hovedendepunktet for studien er å redusere den negative blindtarmsoperasjonsraten med 50 %. Gullstandarden er den histologiske undersøkelsen av patologen. Patologen anser blindtarmen som betent når minst (lokal) sårdannelse med infiltrasjon av polymorfonukleære nøytrofiler i slimhinnen og submucosa (endo-appendisitt) er tilstede, enten eller ikke i kombinasjon med transmural inflammasjon, nekrose, perforasjon og peri-appendikulær inflammasjon. Ved betennelse uten slimhinneulcerasjon ble den kontralaterale delen av blindtarmen og flere tverrgående skiver undersøkt. [4] En blindtarm anses som normalt når ingen tegn til betennelse er funnet og når ingen annen abnormitet er funnet som mer sjeldne enheter som karsinoid, adenokarsinom i blindtarmen eller en parasittinfeksjon.

   8.1.2 Sekundære studieparametere/endepunkter (hvis aktuelt)

   • Prosentandelen av tapt blindtarmbetennelse; dette bør ikke overstige 1 %. I teorien kan LAPP-score føre til en økning i tapt blindtarmbetennelse. Dette kan skje når en pasient har en tidlig eller mild blindtarmbetennelse uten noen av de 5 laparoskopiske kriteriene for blindtarmbetennelse. Etterforskerne har definert "glemt blindtarmbetennelse" som en bekreftet blindtarmbetennelse eller blindtarmsinfiltrat på en CT-skanning eller under en reoperasjon (innen 3 måneder).
   • Kostnad fra brukt materiale under operasjonen.
   • Kostnad fra patologens histologiske gjennomgang av et fjernet vedlegg.

   8.1.3 Andre studieparametere (hvis aktuelt) Ikke relevant

   8.2 Randomisering, blinding og behandlingstildeling Alle inkluderte pasienter vil gjennomgå en diagnostisk laparoskopi, under denne prosedyren vil LAPP-skåren bli brukt og på grunnlag av resultatene vil blindtarmen fjernes eller ikke.

   8.3 Studieprosedyrer Det er ingen ytterligere prosedyrer pasientene vil gjennomgå i løpet av denne studien.

   8.4 Tilbaketrekking av enkeltpersoner Forsøkspersonene kan forlate studiet når som helst uansett årsak dersom de ønsker det uten konsekvenser. Utforskeren kan beslutte å trekke et forsøksperson fra studien av presserende medisinske årsaker.

   8.4.1 Spesifikke kriterier for tilbaketrekking (hvis aktuelt) Pasienten kan uansett årsak trekke seg fra studien. Etter at pasienten blir bedt om å delta i studien i akuttmottaket eller på kirurgisk avdeling og har signert samtykkeerklæringen, vil han/hun som regel måtte vente en stund før han/hun blir operert. I teater vil LAPP-score brukes. Postoperativt kan pasienten fortsatt bestemme seg for å trekke seg fra studien, selv om beslutningen om å fjerne eller ikke fjerne vedlegget allerede er tatt. Pasienten vil bli fulgt prospektivt i 12 måneder og i denne perioden kan pasienten fortsatt bestemme seg for å trekke seg fra studien, da vil alle lagrede data og skjemaer slettes fra databasen.

   8.5 Utskifting av enkeltpersoner etter seponering Det er ikke behov for å erstatte en pasient som har trukket seg. I vår prøvestørrelsesberegning forutså etterforskerne en tilbaketrekningsrate på 40 % av flere grunner.

   8.6 Oppfølging av forsøkspersoner som er tatt ut av behandling Disse pasientene vil ha vanlig oppfølging for pasienter som er operert ved mistanke om blindtarmbetennelse. I de fleste tilfeller vil pasienter ses postoperativt en eller to ganger i poliklinikkene.

   8.7 Prematur avslutning av studiet

   • Ved 2 forskjellige tidsintervaller, når 50 og 75 % av det totale antall pasienter er inkludert i studien, vil det bli utført en interimsanalyse. Prosentandelen av tapt blindtarmbetennelse vil bli evaluert. Når prosentandelen av tapt blindtarmbetennelse overstiger 2 %, vil studien avsluttes.
   • Prosentandelen av ubesvarte blindtarmbetennelser som fører til en alvorlig uønsket hendelse (som vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller uførhet, livstruende eller død) bør ikke overstige 1 %. Dette vil bli evaluert når som helst i løpet av studiet.
9. SIKKERHETSRAPPORTERING

9.1 § 10 WMO-arrangement I henhold til WMO § 10, første ledd, vil etterforskeren informere forsøkspersonene og den gjennomgangsakkrediterte METC dersom det skjer noe som viser at ulempene ved deltakelse kan være vesentlig større enn var forutsett i forskningsforslaget. Studien vil bli suspendert i påvente av videre gjennomgang av den akkrediterte METC, bortsett fra i den grad suspensjon vil sette forsøkspersonens helse i fare. Etterforskeren vil sørge for at alle forsøkspersoner holdes informert.

9.2 Bivirkninger, SAE og SUSAR 9.2.1 Bivirkninger Se også pkt. 8.7. Alvorlige bivirkninger forårsaket av en glemt blindtarmbetennelse vil bli rapportert umiddelbart når de oppstår. Hvis en ubesvart blindtarmbetennelse fører til en forlengelse av sykehusinnleggelsen på mindre enn 10 dager, vil etterforskerne vurdere dette som en uønsket hendelse og ikke iverksette ytterligere tiltak med mindre dette overstiger 2 % etter inkludering av hver kvartil av pasienter.

Uønskede hendelser som vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet, livstruende eller død vil bli rapportert umiddelbart eller i det minste innen 7 dager til nettportalen ToetsingOnline.

Uønskede hendelser er definert som enhver uønsket opplevelse som oppstår hos et forsøksperson under studien, enten det anses relatert til [undersøkelsesproduktet / den eksperimentelle intervensjonen]. Alle uønskede hendelser rapportert spontant av forsøkspersonen eller observert av etterforskeren eller hans stab vil bli registrert.

9.2.2 Alvorlige bivirkninger (SAE)

En alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse eller effekt som ved enhver dose:

• resulterer i døden;
• er livstruende (på tidspunktet for hendelsen);
• krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende innlagte pasienters sykehusinnleggelse;
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet;
• er en medfødt anomali eller fødselsdefekt;
• Enhver annen viktig medisinsk hendelse som kanskje ikke resulterer i døden, er livstruende eller krever sykehusinnleggelse, kan betraktes som en alvorlig uønsket opplevelse når hendelsen, basert på passende medisinsk vurdering, kan sette pasienten i fare eller kan kreve en intervensjon for å forhindre en av resultatene oppført ovenfor.

Sponsoren vil rapportere SAEene gjennom nettportalen ToetsingOnline til den akkrediterte METC som godkjente protokollen, innen 15 dager etter at sponsoren først har fått kunnskap om de alvorlige bivirkningene.

SAE som resulterer i døden eller er livstruende bør rapporteres fremskyndet. Den fremskyndede rapporteringen vil skje senest 7 dager etter at den ansvarlige etterforskeren først har fått kunnskap om bivirkningen. Dette er for en foreløpig rapport med ytterligere 8 dager for ferdigstillelse av rapporten.

9.2.3 Mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) Ikke aktuelt for denne studien.

9.3 Årlig sikkerhetsrapport Ikke relevant for denne studien.

9.4 Oppfølging av uønskede hendelser Alle bivirkninger vil bli fulgt til de har avtatt, eller til en stabil situasjon er oppnådd. Avhengig av hendelsen kan oppfølging kreve ytterligere tester eller medisinske prosedyrer som angitt, og/eller henvisning til allmennlegen eller en medisinsk spesialist.

SAE-er må rapporteres til slutten av studien i Nederland, som definert i protokollen.

9.5 [Independent Data Monitoring Committee (IDMC) / Safety Committee] Følgende leger vil ta plass i den uavhengige dataovervåkingskomiteen;

• Prof. dr. H.W. Nijman, gynekolog
• Drs. T.H. van Dijk, barnekirurg
• Dr. J. Niesing, statistiker