Лапароскопическая оценка аппендицита; многоцентровое проверочное исследование (APPLE)

1. ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

   В последнее десятилетие в хирургической практике все большее распространение получил лапароскопический доступ при подозрении на аппендицит. В случае, если аппендикс выглядит нормально, руководство Голландского общества хирургов рекомендует не удалять его. [1] Заболеваемость отрицательной аппендэктомией составляет примерно 6%, что также приводит к дополнительным затратам. [2] Однако до недавнего времени не было опубликовано ни одного критерия оценки аппендикса во время лапароскопии. В недавно проведенном пилотном исследовании исследователи определили шкалу лапароскопической АПэндэктомии (LAPP). [3] Шкала LAPP — это легко применимая шкала, которую можно использовать во время диагностической лапароскопии для оценки аппендикса на наличие или отсутствие 5 лапароскопических критериев аппендицита. В нашей предполагаемой когорте использование оценки LAPP привело бы к положительной прогностической ценности 99% и отрицательной прогностической ценности 100%.

   Целью настоящего исследования является проверка оценки LAPP в проспективном многоцентровом проверочном исследовании. Наша гипотеза состоит в том, что применение шкалы LAPP приводит к сокращению на 50% случаев негативных аппендэктомий по сравнению с ретроспективной когортой в тех же центрах. Исследователи решили сравнить частоту отрицательных аппендэктомий в этом проспективном многоцентровом проверочном исследовании с ретроспективной контрольной группой. Контрольную группу составили 843 пациента, оперированных в 5 центрах в 2008 и 2009 гг. с частотой негативных аппендэктомий 9%.

   Наиболее идеальным дизайном было бы рандомизированное исследование с кластерным центром. В таком случае половине больниц будет предложено использовать шкалу LAPP, а другая половина должна оценить приложение обычным способом. Исследователи считают, что это невозможно, так как они уже представили оценку LAPP на национальном конгрессе хирургов. Кроме того, после публикации результатов исследования LAPP хирурги уже могут начать использовать шкалу LAPP или, по крайней мере, будут оценивать аппендикс иначе, чем раньше. [3]

2. ЦЕЛИ

   Основная цель: снизить частоту негативных аппендэктомий на 50% по сравнению с ретроспективной контрольной группой.

   Второстепенная цель(и):

   • Процент пропущенного аппендицита не должен превышать 1%.
   • Проанализируйте уровень чувствительности.
   • Стоимость из использованных материалов в процессе эксплуатации.
   • Стоимость гистологического осмотра патологоанатомом удаленного аппендикса

3. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

   Проспективный когортный дизайн, многоцентровое проспективное проверочное исследование с участием 778 пациентов с подозрением на аппендицит с показаниями к диагностической лапароскопии. Следователи рассчитывают выполнить включение в течение полутора лет.

   Эта когорта будет сравниваться с многоцентровой исторической когортой. В каждом центре будет своя контрольная группа.

4. ИССЛЕДОВАНИЕ НАСЕЛЕНИЯ

   Популяция (база) Все больные оперированы по подозрению на острый аппендицит. Предоперационная подготовка не стандартизирована для этого исследования; поэтому следователи придерживаются протокола каждой больницы. Клиническое решение об операции пациента принимает дежурный хирург. В это исследование могут быть включены только пациенты, которым будет проведена (диагностическая) лапароскопия.

   Всего должно быть включено 778 пациентов. Следователи намерены осуществить включение в течение полутора лет. Эта продолжительность основана на распространенности аппендицита в Нидерландах. Ежегодно выполняется 16 000 аппендэктомий в сочетании с восемью участвующими центрами, исследователи считают, что это выполнимый период.

   Расчет размера выборки Расчет размера выборки выполняли в соответствии с методами Уильяма Д. Дюпона и Уолтона Д. Пламмера (расчет мощности PS и размера выборки). Для расчета размера выборки исследователи провели ретроспективный когортный анализ в 2008 и 2009 годах в 5 больницах Нидерландов (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden и Martini Ziekenhuis Groningen). За этот период по подозрению на острый аппендицит с диагностической лапароскопией оперировано 843 больных, 9% удаленных аппендиксов оказались нормальными (appendix sana). Для того чтобы вдвое снизить частоту негативных аппендэктомий при мощности 0,8 и альфа 0,05, необходимо 544 пациента в проспективной группе. Наш предыдущий проспективный анализ (исследование LAPP) и ретроспективные данные показали, что примерно у 15% включенных пациенток будет другой диагноз (болезнь Крона, разрыв кисты яичника и т. д.), кроме того, исследователи ожидают еще 15% исключений из-за, например, отсутствия четкий лапароскопический вид аппендикса (рис. 1). Поэтому исследователям необходимо 778 пациентов в нашем многоцентровом проспективном проверочном исследовании.

   Важно отметить, что при расчете размера выборки они не принимали во внимание уровень чувствительности, так как ожидают, что чувствительность будет около 100%. Однако следователи рассчитают этот процент, и отчет будет в разделе результатов.

5. ЛЕЧЕНИЕ СУБЪЕКТОВ

   5.1 Исследуемый продукт/лечение Использование шкалы LAPP. Оценка LAPP состоит из 5 вопросов, касающихся критериев аппендицита, если на 1 или более из этих вопросов получен ответ «да», приложение следует удалить, если на все вопросы получен ответ «нет», приложение не следует удалять.

   Пять вопросов:

   • Есть ли перфорация и/или некроз червеобразного отростка;
   • Утолщен ли аппендикс;
   • Брыжейка аппендикса утолщена;
   • Наличие инъецированных сосудов на серозной оболочке червеобразного отростка;
   • Имеются ли спайки вокруг аппендикса.

   5.2 Использование совместного вмешательства (если применимо) Неприменимо

   5.3 Лекарства от побега (если применимо) Неприменимо.

6. ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ПРОДУКТ

   Неприменимо, так как это исследование не касается исследований с лекарственными препаратами.

7. НЕ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ПРОДУКТ

   Непригодный

8. МЕТОДЫ

   8.1 Параметры/конечные точки исследования 8.1.1 Основной параметр исследования/конечная точка Основной конечной точкой исследования является снижение частоты отрицательных аппендэктомий на 50%. Золотым стандартом является гистологическое исследование патологоанатома. Патолог считает аппендикс воспаленным, когда присутствует хотя бы (локальное) изъязвление с инфильтрацией полиморфно-ядерных нейтрофилов в слизистую и подслизистую оболочку (эндоаппендицит) в сочетании или без трансмурального воспаления, некроза, перфорации и периаппендикулярного воспаления. При наличии воспаления без изъязвления слизистой осматривали контралатеральную часть червеобразного отростка и более поперечные срезы. [4] Аппендикс считается нормальным, когда не обнаруживаются признаки воспаления и не обнаруживаются другие аномалии, такие как более редкие состояния, такие как карциноид, аденокарцинома аппендикса или паразитарная инфекция.

   8.1.2 Вторичные параметры/конечные точки исследования (если применимо)

   • процент пропущенного аппендицита; это не должно превышать 1%. Теоретически оценка LAPP может привести к увеличению случаев пропущенного аппендицита. Это может произойти, если у пациента имеется ранний или легкий аппендицит без какого-либо из 5 лапароскопических критериев аппендицита. Исследователи определили «пропущенный аппендицит» как подтвержденный аппендицит или аппендикулярный инфильтрат на КТ или во время повторной операции (в течение 3 месяцев).
   • Стоимость из использованного материала в процессе эксплуатации.
   • Стоимость гистологического осмотра патологом удаленного аппендикса.

   8.1.3 Другие параметры исследования (если применимо) Не ​​применимо

   8.2 Рандомизация, ослепление и распределение лечения Все включенные пациенты будут подвергнуты диагностической лапароскопии, во время этой процедуры будет использоваться оценка LAPP, и на основании результатов будет удален аппендикс или нет.

   8.3 Процедуры исследования В ходе этого исследования пациенты не будут подвергаться дополнительным процедурам.

   8.4 Выход отдельных субъектов Субъекты могут покинуть исследование в любое время по любой причине, если они желают сделать это без каких-либо последствий. Исследователь может принять решение об исключении субъекта из исследования по неотложным медицинским показаниям.

   8.4.1 Особые критерии выхода из исследования (если применимо) По любой причине пациент может выйти из исследования. После того, как пациента попросят принять участие в исследовании в отделении неотложной помощи или в хирургическом отделении и он подпишет форму информированного согласия, ему/ей, как правило, придется подождать некоторое время, прежде чем его/ее прооперируют. В театре будет использоваться партитура LAPP. В послеоперационном периоде пациент все еще может принять решение о выходе из исследования, хотя решение удалять или не удалять аппендикс уже принято. Пациент будет находиться под проспективным наблюдением в течение 12 месяцев, и в течение этого периода пациент все еще может принять решение о выходе из исследования, после чего все сохраненные данные и формы будут удалены из базы данных.

   8.5 Замена отдельных субъектов после отмены Нет необходимости заменять пациента, который отказался от участия. При расчете размера выборки исследователи ожидали 40-процентную частоту отказа от участия в исследовании по нескольким причинам.

   8.6 Последующее наблюдение за субъектами, прекратившими лечение Эти пациенты подлежат обычному последующему наблюдению за пациентами, оперированными по подозрению на аппендицит. В большинстве случаев пациентов после операции осматривают один или два раза в амбулаторных клиниках.

   8.7 Преждевременное прекращение исследования

   • Через 2 разных промежутка времени, когда в исследование будет включено 50 и 75% от общего числа пациентов, будет проведен промежуточный анализ. Будет оцениваться процент пропущенного аппендицита. Когда процент пропущенного аппендицита превышает 2%, исследование будет прекращено.
   • Процент пропущенных случаев аппендицита, приводящих к серьезным нежелательным явлениям (таким как стойкая или значительная инвалидность или нетрудоспособность, угроза жизни или смерть), не должен превышать 1%. Это будет оцениваться в любое время во время исследования.
9. ОТЧЕТЫ ПО БЕЗОПАСНОСТИ

9.1 Раздел 10 Мероприятие ВМО В соответствии с подразделом 1 раздела 10 ВМО исследователь информирует испытуемых и проверяющий аккредитованный МЭТК, если происходит что-либо, на основании чего выясняется, что недостатки участия могут быть значительно больше, чем было предусмотрено в исследовательском предложении. Исследование будет приостановлено до дальнейшего рассмотрения аккредитованным METC, за исключением случаев, когда приостановка может поставить под угрозу здоровье испытуемых. Исследователь позаботится о том, чтобы все испытуемые были проинформированы.

9.2 НЯ, СНЯ и SUSAR 9.2.1 Нежелательные явления (НЯ) См. также раздел 8.7. О серьезных нежелательных явлениях, вызванных пропущенным аппендицитом, будет сообщено сразу после их возникновения. Если пропущенный аппендицит приводит к продлению госпитализации менее чем на 10 дней, исследователи будут рассматривать это как нежелательное явление и не предпринимать дальнейших действий, если только это не превысит 2% после включения каждого квартиля пациентов.

О неблагоприятных событиях, таких как стойкая или серьезная инвалидность или недееспособность, угроза жизни или смерть, будет сообщено немедленно или как минимум в течение 7 дней на веб-портале ToetsingOnline.

Нежелательные явления определяются как любой нежелательный опыт, возникающий у субъекта во время исследования, независимо от того, считается ли он связанным с [исследуемым продуктом/экспериментальным вмешательством]. Все нежелательные явления, о которых спонтанно сообщил субъект или которые наблюдал исследователь или его сотрудники, будут зарегистрированы.

9.2.2 Серьезные нежелательные явления (СНЯ)

Серьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление или эффект, который при любой дозе:

• приводит к смерти;
• угрожает жизни (на момент события);
• требует госпитализации или продления имеющейся стационарной госпитализации больных;
• приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности;
• является врожденной аномалией или врожденным дефектом;
• Любое другое важное медицинское событие, которое может не привести к смерти, быть опасным для жизни или потребовать госпитализации, может считаться серьезным неблагоприятным опытом, когда, на основании соответствующего медицинского заключения, событие может подвергнуть субъекта опасности или может потребовать вмешательства для предотвращения одного из результаты, перечисленные выше.

Спонсор сообщит о SAE через веб-портал ToetsingOnline в аккредитованный METC, утвердивший протокол, в течение 15 дней после того, как спонсор впервые узнает о серьезных побочных реакциях.

О СНЯ, которые приводят к смерти или угрожают жизни, следует сообщать в срочном порядке. Ускоренное сообщение будет отправлено не позднее, чем через 7 дней после того, как ответственный исследователь впервые узнает о нежелательной реакции. Это для предварительного отчета с еще 8 дней для завершения отчета.

9.2.3 Предполагаемые неожиданные серьезные побочные реакции (SUSAR) Неприменимо для данного исследования.

9.3 Ежегодный отчет о безопасности Не применимо для данного исследования.

9.4 Последующее наблюдение за нежелательными явлениями Все НЯ будут наблюдаться до тех пор, пока они не уменьшатся или пока не будет достигнута стабильная ситуация. В зависимости от события, последующее наблюдение может потребовать дополнительных анализов или медицинских процедур по показаниям и/или направления к терапевту или медицинскому специалисту.

О СНЯ необходимо сообщать до конца исследования в Нидерландах, как это определено в протоколе.

9.5 [Независимый комитет по мониторингу данных (НКМД) / Комитет по безопасности] Следующие врачи займут место в Независимом комитете по мониторингу данных;

• Проф. др. Х.В. Нейман, гинеколог
• доктора Т.Х. Ван Дейк, детский хирург
• Доктор Дж. Низинг, статистик