Score for laparoskopisk blindtarmsbetændelse; en multicenter valideringsundersøgelse (APPLE)

1. INTRODUKTION OG RATIONALE

   I løbet af det sidste årti er en laparoskopisk tilgang til mistanke om blindtarmsbetændelse blevet mere almindelig i kirurgisk praksis. I tilfælde af at tillægget ser normalt ud, fraråder det hollandske selskab for kirurger at fjerne det. [1] Sygeligheden ved en negativ blindtarmsoperation er cirka 6 %, og det fører også til ekstra omkostninger. [2] Indtil for nylig er der dog ikke offentliggjort kriterier for, hvordan man vurderer blindtarmen under en laparoskopi. I et nyligt udført pilotstudie definerede efterforskerne scoren for laparoskopisk APPendektomi (LAPP). [3] LAPP-scoren er en let anvendelig score, der kan bruges under en diagnostisk laparoskopi til at evaluere appendikset om tilstedeværelse eller fravær af 5 laparoskopiske kriterier for blindtarmsbetændelse. I vores potentielle kohorte ville brug af LAPP-scoren have ført til en positiv prædiktiv værdi på 99 % og en negativ prædiktiv værdi på 100 %.

   Målet med den nuværende undersøgelse er at validere LAPP-scoren i et prospektivt multicenter valideringsstudie. Vores hypotese er, at anvendelsen af ​​LAPP-scoren fører til en reduktion på 50 % af negative blindtarmsoperationer sammenlignet med en retrospektiv kohorte i de samme centre. Efterforskerne har valgt at sammenligne den negative blindtarmsoperation i denne prospektive multicentervalideringsundersøgelse med en retrospektiv kontrolgruppe. Kontrolgruppen består af 843 patienter opereret i 5 centre i 2008 og 2009 med en negativ blindtarmsoperation på 9 %.

   Det mest ideelle design ville være et clustered center randomiseret forsøg. I et sådant tilfælde vil halvdelen af ​​hospitalerne blive bedt om at bruge LAPP-score, og den anden halvdel skal vurdere tillægget på den konventionelle måde. Efterforskerne mener, at det ikke er muligt, da de allerede præsenterede LAPP-scoren på den nationale kongres for kirurger. Derudover kan kirurger allerede efter offentliggørelse af resultaterne af LAPP-undersøgelsen begynde at bruge LAPP-score eller i det mindste vil vurdere appendiks anderledes end før. [3]

2. MÅL

   Primært mål: At reducere den negative blindtarmsoperation med 50 % sammenlignet med den retrospektive kontrolgruppe.

   Sekundære mål:

   • Procentdelen af ​​glemt blindtarmsbetændelse bør ikke overstige 1 %.
   • Analyser følsomhedsraten.
   • Omkostninger fra brugte materialer under operationen.
   • Omkostninger fra patologens histologiske gennemgang af et fjernet appendiks

3. STUDERE DESIGN

   Prospektivt kohortedesign, multicenter prospektivt valideringsstudie med 778 patienter mistænkt for blindtarmsbetændelse med indikation for diagnostisk laparoskopi. Efterforskerne forventer at opfylde inklusionen inden for halvandet år.

   Denne kohorte vil blive sammenlignet med en multicenter historisk kohorte. Hvert center vil være sin egen kontrolgruppe.

4. STUDIEBEFOLKNING

   Population (base) Alle patienter opereret for mistanke om akut blindtarmsbetændelse. Den præoperative oparbejdning er ikke standardiseret for denne undersøgelse; derfor holder efterforskerne sig til hvert hospitals protokol. Den kliniske beslutning om at operere patienten træffes af vagtkirurgen. Kun patienter, der skal gennemgå en (diagnostisk) laparoskopi, kan inkluderes i denne undersøgelse.

   Der skal i alt indgå 778 patienter. Efterforskerne har til hensigt at gennemføre inklusion inden for halvandet år. Denne varighed er baseret på forekomsten af ​​blindtarmsbetændelse i Holland. Der udføres årligt 16.000 blindtarmsoperationer i kombination med otte deltagende centre, efterforskerne mener, at dette er en mulig periode.

   Prøvestørrelsesberegning Prøvestørrelsesberegningen blev udført i overensstemmelse med metoderne af William D. Dupont og Walton D. Plummer (PS Power and Sample Size Calculations). Til beregning af stikprøvestørrelsen udførte efterforskerne en retrospektiv kohorteanalyse i 2008 og 2009 på 5 hospitaler i Holland (Wilhelmina Ziekenhuis Assen, Nij Smellinghe Ziekenhuis Drachten, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Centrum Leeuwarden og Martini Ziekenhuis Groningen). I denne periode blev 843 patienter opereret for mistanke om akut blindtarmsbetændelse med en diagnostisk laparoskopi, 9 % af de fjernede blindtarme viste sig at være normale (appendiks sana). For at halvere den negative blindtarmsoperationsrate med en potens på 0,8 og en alfa på 0,05 er der brug for 544 patienter i den potentielle gruppe. Vores tidligere prospektive analyse (LAPP-studiet) og de retrospektive data viste, at ca. 15 % af de inkluderede patienter vil have en anden diagnose (Crohns sygdom, bristet ovariecyste osv.), desuden forventer efterforskerne yderligere 15 % af udelukkelserne, fordi f.eks. klart laparoskopisk billede af appendixet (figur 1). Derfor har efterforskerne brug for 778 patienter i vores multicenter prospektive valideringsstudie.

   Vigtigt at nævne, i beregningen af ​​stikprøvestørrelsen tog de ikke højde for følsomhedsraten, da de forventer, at følsomheden vil være omkring 100 %. Efterforskerne vil dog beregne denne procentdel, og rapporten er i resultatafsnittet.

5. BEHANDLING AF EMNE

   5.1 Undersøgelsesprodukt/behandling Brug af LAPP-score. LAPP-scoren består af 5 spørgsmål vedrørende kriterier for blindtarmsbetændelse, hvis 1 eller flere af disse spørgsmål besvares med 'ja' skal bilaget fjernes, hvis alle spørgsmål besvares med 'nej' skal bilaget ikke fjernes.

   De fem spørgsmål er:

   • Er der perforation og/eller nekrose af blindtarmen;
   • Er blindtarmen fortykket;
   • Er blindtarmens mesenterium fortykket;
   • Er der tilstedeværelse af injicerede kar på serosa af blindtarmen;
   • Er der nogen sammenvoksninger omkring blindtarmen.

   5.2 Brug af co-intervention (hvis relevant) Ikke relevant

   5.3 Undslippemedicin (hvis relevant) Ikke relevant.

6. UNDERSØGELSESPRODUKT

   Ikke relevant, da denne undersøgelse ikke vedrører forskning med lægemidler.

7. IKKE-UNDERSØGELSESPRODUKT

   Ikke anvendelig

8. METODER

   8.1 Undersøgelsesparametre/endepunkter 8.1.1 Hovedundersøgelsesparameter/endepunkt Studiets hovedendepunkt er at reducere den negative blindtarmsoperation med 50 %. Guldstandarden er patologens histologiske undersøgelse. Patologen betragter blindtarmen som betændt, når der er mindst (lokal) sårdannelse med infiltration af polymorfonukleære neutrofiler i slimhinden og submucosa (endo-appendicitis), enten eller ej i kombination med transmural inflammation, nekrose, perforation og peri-appendikulær inflammation. Ved betændelse uden mucosal ulceration blev den kontralaterale del af blindtarmen og flere tværgående skiver undersøgt. [4] Et blindtarm betragtes som normalt, når der ikke findes tegn på betændelse, og når der ikke findes andre abnormiteter som mere sjældne enheder som carcinoid, adenocarcinom i blindtarmen eller en parasitinfektion.

   8.1.2 Sekundære undersøgelsesparametre/endepunkter (hvis relevant)

   • Procentdelen af ​​glemt blindtarmsbetændelse; dette bør ikke overstige 1 %. I teorien kan LAPP-scoren føre til en stigning i manglende blindtarmsbetændelse. Dette kan ske, når en patient har en tidlig eller mild blindtarmsbetændelse uden nogen af ​​de 5 laparoskopiske kriterier for blindtarmsbetændelse. Efterforskerne har defineret 'missed appendicitis' som en bekræftet blindtarmsbetændelse eller blindtarmsinfiltrat på en CT-scanning eller under en reoperation (inden for 3 måneder).
   • Omkostninger fra brugt materiale under operationen.
   • Omkostninger fra patologens histologiske gennemgang af et fjernet appendiks.

   8.1.3 Andre undersøgelsesparametre (hvis relevant) Ikke relevant

   8.2 Randomisering, blinding og behandlingstildeling Alle inkluderede patienter vil gennemgå en diagnostisk laparoskopi, under denne procedure vil LAPP-scoren blive brugt og på baggrund af resultaterne vil blindtarmen blive fjernet eller ej.

   8.3 Undersøgelsesprocedurer Der er ingen yderligere procedurer, som patienterne vil gennemgå i løbet af denne undersøgelse.

   8.4 Tilbagetrækning af individuelle forsøgspersoner Forsøgspersoner kan til enhver tid forlade undersøgelsen uanset årsag, hvis de ønsker det uden konsekvenser. Investigator kan beslutte at trække en forsøgsperson ud af undersøgelsen af ​​presserende medicinske årsager.

   8.4.1 Specifikke kriterier for tilbagetrækning (hvis relevant) Af en eller anden grund kan patienten frit trække sig fra undersøgelsen. Efter at patienten er bedt om at deltage i undersøgelsen på akutmodtagelsen eller på kirurgisk afdeling og har underskrevet samtykkeerklæringen, vil han/hun normalt skulle vente noget tid, før han/hun bliver opereret. I teater vil LAPP-score blive brugt. Postoperativt kan patienten stadig beslutte at trække sig fra undersøgelsen, selvom beslutningen om at fjerne eller ikke fjerne blindtarmen allerede er truffet. Patienten vil blive fulgt prospektivt i 12 måneder, og i denne periode kan patienten stadig beslutte at trække sig fra undersøgelsen, hvorefter alle gemte data og formularer vil blive slettet fra databasen.

   8.5 Udskiftning af enkeltpersoner efter seponering Der er ikke behov for at erstatte en patient, der har trukket sig. I vores beregning af stikprøvestørrelse forventede efterforskerne en tilbagetrækningsrate på 40 % af flere årsager.

   8.6 Opfølgning af forsøgspersoner, der er trukket ud af behandlingen Disse patienter vil have den sædvanlige opfølgning for patienter, der opereres ved mistanke om blindtarmsbetændelse. I de fleste tilfælde vil patienter ses postoperativt en eller to gange i ambulatoriet.

   8.7 For tidlig afslutning af undersøgelsen

   • Med 2 forskellige tidsintervaller, når 50 og 75 % af det samlede antal patienter er inkluderet i undersøgelsen, vil der blive udført en interimanalyse. Procentdelen af ​​glemt blindtarmsbetændelse vil blive evalueret. Når procentdelen af ​​forpasset blindtarmsbetændelse overstiger 2 %, vil undersøgelsen blive afsluttet.
   • Procentdelen af ​​forpasset blindtarmsbetændelse, der fører til en alvorlig uønsket hændelse (som vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet, livstruende eller død) bør ikke overstige 1 %. Dette vil blive evalueret på ethvert tidspunkt under undersøgelsen.
9. SIKKERHEDSRAPPORTERING

9.1 § 10 WMO-begivenhed I henhold til WMO's § 10, stk. 1, vil efterforskeren informere forsøgspersonerne og den gennemgående akkrediterede METC, hvis der sker noget, på grundlag af hvilket det viser sig, at ulemperne ved deltagelse kan være væsentligt større end var forudset i forskningsforslaget. Undersøgelsen vil blive suspenderet i afventning af yderligere gennemgang af den akkrediterede METC, undtagen i det omfang suspension ville bringe forsøgspersonernes helbred i fare. Efterforskeren vil sørge for, at alle forsøgspersoner holdes orienteret.

9.2 AE'er, SAE'er og SUSAR'er 9.2.1 Bivirkninger (AE'er) Se også pkt. 8.7. Alvorlige bivirkninger forårsaget af en glemt blindtarmsbetændelse vil blive rapporteret straks, når de opstår. Hvis en glemt blindtarmsbetændelse fører til en forlængelse af hospitalsindlæggelsen på mindre end 10 dage, vil investigatorerne betragte dette som en uønsket hændelse og ikke foretage sig yderligere, medmindre dette overstiger 2 % efter inklusion af hver kvartil af patienter.

Uønskede hændelser som vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet, livstruende eller død vil blive rapporteret omgående eller i det mindste inden for 7 dage til webportalen ToetsingOnline.

Uønskede hændelser defineres som enhver uønsket oplevelse, der opstår hos en forsøgsperson under undersøgelsen, uanset om den anses for at være relateret til [undersøgelsesproduktet / den eksperimentelle intervention]. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af forsøgspersonen eller observeret af investigatoren eller hans personale vil blive registreret.

9.2.2 Alvorlige bivirkninger (SAE)

En alvorlig bivirkning er enhver uønsket medicinsk hændelse eller virkning, der ved enhver dosis:

• resulterer i døden;
• er livstruende (på tidspunktet for begivenheden);
• kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlagte patienters indlæggelse;
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet;
• er en medfødt anomali eller fødselsdefekt;
• Enhver anden vigtig medicinsk hændelse, der muligvis ikke resulterer i døden, er livstruende eller kræver hospitalsindlæggelse, kan betragtes som en alvorlig uønsket oplevelse, når hændelsen, baseret på passende lægelig vurdering, kan bringe forsøgspersonen i fare eller kan kræve en intervention for at forhindre en af resultaterne nævnt ovenfor.

Sponsoren vil rapportere SAE'erne gennem webportalen ToetsingOnline til den akkrediterede METC, der godkendte protokollen, inden for 15 dage efter, at sponsoren har første kendskab til de alvorlige bivirkninger.

SAE'er, der resulterer i døden eller er livstruende, skal rapporteres fremskyndet. Den fremskyndede indberetning vil ske senest 7 dage efter, at den ansvarlige investigator først har kendskab til bivirkningen. Dette er for en foreløbig rapport med yderligere 8 dage til færdiggørelse af rapporten.

9.2.3 Formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er) Ikke relevant for denne undersøgelse.

9.3 Årlig sikkerhedsrapport Ikke relevant for denne undersøgelse.

9.4 Opfølgning af uønskede hændelser Alle AE'er vil blive fulgt, indtil de er aftaget, eller indtil en stabil situation er nået. Afhængigt af hændelsen kan opfølgning kræve yderligere tests eller medicinske procedurer som angivet og/eller henvisning til den almene læge eller en speciallæge.

SAE'er skal rapporteres indtil afslutningen af ​​undersøgelsen i Holland, som defineret i protokollen.

9.5 [Independent Data Monitoring Committee (IDMC) / Safety Committee] Følgende læger vil tage plads i den Uafhængige Data Monitoring Committee;

• Prof. dr. H.W. Nijman, gynækolog
• Drs. T.H. van Dijk, pædiatrisk kirurg
• Dr. J. Niesing, statistiker