자궁절제술을 기다리는 여성의 선세포에 대한 신보조적 DMPA의 효과

배경/소개:

최근에, 프로게스테론 유사체의 여러 양상이 조사되었고 복합 비정형 증식증(CAH) 및 1A기, 1등급 자궁내막 선암종을 치료하는 데 성공적으로 사용되었습니다. 이 연구 기관은 외과적 치료를 지연시키거나 피함으로써 생식력을 보존하는 일차 목표를 가진 폐경 전 여성에 초점을 맞춥니다. 여러 사례 시리즈에서 반응을 완료하는 평균 시간(CR: 일반적으로 후속 생검 표본에서 증식, ​​이형성 또는 신생물이 없는 것으로 정의됨)은 5-9개월이며 전체 완전 ​​반응률은 60-70%이고 약 50 % 내구성 완전 반응률(연구 기간 동안 질병의 재발 없이 완전한 조직학적 반응으로 정의됨). 어떤 방식의 프로게스테론 요법이 가장 효과적인지 평가하기 위한 공개된 무작위 대조 시험은 없으며 주어진 프로게스테론 유사체 또는 투여 방법의 우월성을 시사하는 일관된 후향적 데이터도 없습니다.

프로게스테론 요법에 대한 완전 반응의 여러 병리학적 예측 인자가 확인되었습니다. 최근 연구에서 Gunderson은 프로게스테론 요법으로 치료한 후 자궁내막 생검에서 선 세포질의 간격 감소가 미래 완전 반응의 독립적인 예측 인자임을 발견했습니다. 감소된 유사분열 지수 및 감소된 선 세포질 모두 이 연구에서 중요한 발견이었지만, 감소된 선 세포질만이 다변량 분석에서 미래의 완전한 반응을 독립적으로 예측했습니다.

CAH 및 초기 단계 자궁내막 선암종에 대한 의학적 관리로서 프로게스테론 유사체의 안전성과 타당성을 뒷받침하는 이러한 증거가 늘어나고 있음에도 불구하고 신보강 화학요법으로서의 잠재적인 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. Gynecologic Oncology Group이 조정한 최근의 다기관 협력 시험은 자궁의 자궁내막양 선암종에 대한 예정된 자궁절제술 21-24일 전에 투여된 400mg 근육내 메드록시프로게스테론 아세테이트의 효과를 평가했습니다. 환자의 자궁절제술 후 슬라이드를 치료 전 슬라이드와 비교할 때, 이 연구는 Wheeler 2007에서 수정된 미리 정의된 기준을 사용하여 59명의 연구 대상자 중 63%의 부분 조직학적 반응률을 발견했습니다. 프로게스테론 수용체, 프로게스테론 수용체 베타, Bcl-2 및 Ki-67의 하향 조절 또한 자궁 적출술 후 검체에서 관찰되었으며 Ki-67의 낮은 전처리 수준은 조직학적 반응의 가능성 증가와 유의미한 관련이 있었습니다. 환자 특성, 최종 종양 단계 또는 특정 수술 절차(즉, 림프절 절제술)와 같은 임상 데이터는 수집되지 않았습니다.

신보강 화학요법으로서 프로게스테론 유사체에 대한 질문은 자궁내막암의 수술 시간 지연(12주 이상으로 정의)이 5년 생존율 감소와 유의미한 관련이 있음을 보여주는 최근 데이터를 고려할 때 특히 중요합니다. 같은 저자 그룹은 놀랍게도 캐나다 온타리오 주에서 대기 시간이 2000년에서 2009년 사이에 두 배 이상 증가했다는 사실을 발견했습니다. 이 연구에서 자궁내막암에 대해 수행된 자궁절제술의 절반 이상이 진단에서 수술까지 권장 제한인 6주 내에 있지 않았습니다.

위의 데이터를 고려할 때, 자궁 절제술 전에 프로게스테론 유사체를 사용한 치료는 유지 요법 또는 임시 조치로 볼 수 있으며, 치료 목적보다는 수술을 기다리는 사람들의 질병 진행을 예방하는 것이 주된 목표입니다. 프로게스테론 유사체의 이러한 잠재적 적용은 여성이 최종 수술 관리 전에 긴 대기 시간을 예상할 수 있는 설정과 특히 관련이 있을 수 있습니다. DMPA의 이러한 사용에 대한 경험적 근거가 있는데, 특히 흥미로운 연구 중 하나는 MPA의 생체 내 주사가 쥐 유방암 모델에서 알려진 전이 억제 유전자의 발현을 증가시킨다는 것을 발견했기 때문입니다.

Depot medroxyprogesterone acetate는 1960년대부터 전 세계적으로 사용되어 온 안전하고 잘 연구되었으며 내약성이 우수한 피임법입니다. 개발도상국에서 피임법으로 널리 사용되는 것으로 입증된 것처럼 냉장 보관이 필요하지 않으며 인프라가 열악한 원격 환경에서 안전하게 투여할 수 있습니다. 세계보건기구(WHO)는 DMPA를 피임에 사용한 이력이 자궁내막암의 유병률을 80%까지 낮추고 중단 후 최소 8년의 보호 기간을 갖는 것으로 믿고 있습니다. GOG 211과는 별개로, 데포 메드록시프로게스테론 아세테이트의 잠재적 신보강 화학요법제로서의 역할은 단독으로 연구되지 않았습니다. 오히려 그것은 CAH 또는 자궁내막암에 대한 생식력 보존제의 후향적 시험에서 다른 프로게스테론 유사체와 함께 분류되었습니다.

Depot medroxyprogesterone acetate는 피임을 위해 150mg 용량으로 사용되지만, 이 연구에서 단기 부작용이 없는 악성 종양 환경에서 몇 달 동안 매주 최대 1000mg의 고용량으로 사용되었습니다. 보다 최근에는 성가신 일과성 열감이 있는 여성을 치료하기 위해 400mg DMPA의 단일 용량을 벤라팍신과 비교했습니다. 6주에 DMPA는 일과성 열감을 감소시키는 데 탁월했으며 단기 독성이 적었습니다. GOG 211은 최대 프로게스틴 효과를 위해 1회 400mg 용량을 사용했습니다.

데이터 수집/해석: 모든 데이터는 연구 조교 또는 연구 의사가 수집합니다. 연구 약물은 복합 비정형 비대증 또는 1등급 또는 2등급 자궁내막양 선암종에 대해 자궁절제술을 받기로 결정한 후 여성 종양학 프로그램에 환자가 처음 방문하는 동안 투여될 것입니다. 연구 약물을 주입하기 전에 환자는 메드록시프로게스테론 아세테이트 데포에 대한 조직학적 반응에 영향을 미칠 수 있는 모든 요인과 기본 인구 통계학적 정보(연령, 인종/민족, 교육 수준, 중력 및 산모, 키)를 확인하기 위해 설문지를 작성합니다. /체중 및 체질량 지수, 당뇨병, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, 불규칙한 월경력, 경구 피임약 사용력, 폐경기 상태, 초경 연령, 자궁 또는 난소 악성 가족력, 대장암 가족력, 흡연력, 악성 종양 및 유형의 개인 병력, 비정상적인 자궁 출혈 및 기간의 병력, 최근 체중 감소, 최근 복부 팽만 증상 및 최근 메스꺼움/구토 증상.

시설: 연구의 모든 환자 관련 측면은 여성 종양학 외래환자 클리닉의 여성 및 유아 프로그램, 여성 및 유아 병원 입원환자 시설, 여성 및 유아 병리과에서 발생할 것입니다. 데이터는 처음에 자궁절제술을 진행하기로 결정한 환자가 여성 종양학의 여성 및 유아 프로그램을 처음 방문할 때 수집됩니다. 환자가 여성영아병원에서 입원환자로 수술을 준비하는 동안 데이터를 한 번 더 수집합니다. 생검 표본 및 자궁절제술 표본은 여성 및 유아 병원 병리과의 연구 병리학자 2명이 검토할 것입니다. 데이터 처리 및 해석은 연구과와 함께 Women and Infants Hospital에서 이루어집니다.

기밀 유지: 연구에 등록한 환자는 자신의 의료 기록에 대한 접근 권한을 요청받게 됩니다. 환자의 기밀성을 보장하기 위해 모든 양식에는 참가자 ID 번호만 표시되며, 식별 정보가 포함된 키는 연구원만 액세스할 수 있는 잠긴 캐비닛에 별도로 보관됩니다. 전자 데이터는 물리적으로 안전한 데이터 센터에 있는 파일 서버인 Care New England 파일 서버에 저장됩니다. Care New England 데이터 센터에 대한 액세스는 카드로 제어되며 서버 룸에 대한 모든 액세스는 기록됩니다. Care New England 컴퓨터 계정 관리 정책 및 관행은 연구 데이터베이스에 대한 컴퓨터 액세스가 핵심 연구 인력으로 제한되도록 합니다.

안전: 연구 담당자는 25%, 50% 및 75% 모집에서 안전 문제 및 물류를 검토하기 위해 만날 것입니다. PI가 지속적으로 검토할 데이터 수집 시트에 이상 반응 및 합병증이 기록됩니다. 데포 메드록시프로게스테론 아세테이트 사용과 관련된 부작용은 PI 또는 공동 조사자가 IRB 및 FDA에 보고합니다. 데포 메드록시프로게스테론 아세테이트는 피임 및 자궁 근종 및 초기 자궁내막암 치료에 일상적으로 사용되는 약물입니다.