A neoadjuváns DMPA hatása a mirigysejtekre méheltávolításra váró nőknél

HÁTTÉR/BEVEZETÉS:

A közelmúltban a progeszteron analógok többféle módozatát vizsgálták és sikeresen alkalmazták komplex atípusos hiperplázia (CAH) és az 1A stádiumú, 1. fokozatú endometrium adenokarcinóma kezelésére. Ez a kutatási csoport a menopauza előtti nőkre összpontosít, és elsődleges célja a termékenység megőrzése a műtéti terápia késleltetésével vagy elkerülésével. Több esetsorozatban a teljes válaszadásig eltelt átlagos idő (CR: jellemzően hiperplázia, atípia vagy neoplázia hiányaként definiálható a követési biopsziás mintán) 5-9 hónap, 60-70%-os teljes válaszaránnyal és körülbelül 50 A tartós teljes válaszarány százalékos aránya (teljes szövettani válaszként definiálva, a vizsgált időtartam alatt a betegség visszaesése nélkül). Nem publikáltak randomizált, kontrollált vizsgálatokat annak értékelésére, hogy a progeszteronterápia melyik módja a leghatékonyabb, és nincsenek következetes retrospektív adatok, amelyek bármely adott progeszteron analóg vagy beadási mód jobbjára utalnának.

A progeszteronterápiára adott teljes válasz több kóros előrejelzőjét azonosították. Egy közelmúltbeli tanulmányban Gunderson azt találta, hogy a progeszteron terápiával végzett kezelést követően a mirigysejtek közötti időközönkénti csökkenés az endometrium biopsziáján a jövőbeni teljes válasz független előrejelzője. Míg ebben a vizsgálatban mind a csökkent mitotikus index, mind a csökkent mirigysejtszám szignifikáns eredmény volt, a többváltozós analízis során csak a mirigysejtek csökkenése jelezte előre a jövőbeni teljes választ.

Annak ellenére, hogy egyre több bizonyíték támasztja alá a progeszteron analógok biztonságosságát és megvalósíthatóságát a CAH és a korai stádiumú endometriális adenokarcinóma orvosi kezelésében, keveset tudunk a neoadjuváns kemoterápiaként betöltött lehetséges szerepéről. Egy közelmúltban, a Gynecologic Oncology Group által koordinált multicentrikus kísérletben 400 mg intramuszkuláris medroxiprogeszteron-acetát hatását értékelték 21-24 nappal a tervezett méheltávolítás előtt a méh endometrioid adenokarcinómája miatt. A betegek méheltávolítás utáni tárgylemezeinek és a kezelés előtti tárgylemezeinek összehasonlítása során ez a tanulmány 63%-os részleges szövettani válaszarányt talált az 59 vizsgálati alany között, a Wheeler 2007-től módosított, előre meghatározott kritériumok alapján. A progeszteronreceptor, a béta progeszteronreceptor, a Bcl-2 és a Ki-67 lecsökkent szabályozását észlelték a méheltávolítás utáni mintákban is, a Ki-67 kezelés előtti alacsonyabb szintje pedig szignifikánsan összefügg a szövettani válasz megnövekedett valószínűségével. Nem gyűjtöttek olyan klinikai adatokat, mint a páciens jellemzői, a tumor végső stádiuma vagy a specifikus sebészeti eljárás (azaz lymphadenectomia).

A progeszteron analógok, mint neoadjuváns kemoterápia kérdése különösen fontos, tekintettel a legújabb adatokra, amelyek azt mutatják, hogy a méhnyálkahártya rák műtétjéig elhúzódó idő (meghatározás szerint több mint 12 hét) szignifikánsan összefügg az 5 éves túlélési arány csökkenésével. Ugyanez a szerzőcsoport riasztó módon azt is megállapította, hogy a várakozási idő a kanadai Ontario tartományukban több mint kétszeresére nőtt 2000 és 2009 között. Ebben a vizsgálatban az endometriumrák miatt végzett méheltávolítások több mint fele nem volt a diagnózistól a műtétig tartó hathetes ajánlott határon belül.

A fenti adatok ismeretében a méheltávolítás előtti progeszteron analóg kezelés akár fenntartó terápiaként, akár átmeneti intézkedésként is felfogható, amelynek elsődleges célja a műtétre várók betegség progressziójának megelőzése, nem pedig gyógyító szándék. A progeszteron analógok ilyen lehetséges alkalmazása különösen fontos lehet olyan körülmények között, ahol a nők hosszú várakozási időre számíthatnak a végleges műtéti kezelés előtt. A DMPA ezen alkalmazásának empirikus alapja van, mivel egy különösen érdekes tanulmány azt találta, hogy az MPA in vivo injekciója megnövelte egy ismert metasztázis-szuppresszor gén expresszióját egér mellrák modellben.

A depot medroxiprogeszteron-acetát egy biztonságos, jól tanulmányozott és jól tolerálható fogamzásgátlási módszer, amelyet az 1960-as évek óta használnak világszerte. Nem igényel hűtést, és biztonságosan beadható távoli környezetben, rossz infrastruktúrával, amint azt a fejlődő világban széles körben elterjedt fogamzásgátlási alkalmazása is bizonyítja. Az Egészségügyi Világszervezet úgy véli, hogy a DMPA fogamzásgátlásra való használatának története 80%-kal csökkenti az endometriumrák előfordulását, és a védőperiódus a megszüntetést követően legalább 8 év. A GOG 211-en kívül a depot medroxiprogeszteron-acetát potenciális neoadjuváns kemoterápiás szer szerepét nem vizsgálták elszigetelten; inkább más progeszteron analógokkal csoportosították a CAH vagy méhnyálkahártya rák termékenységet megkímélő szerek retrospektív vizsgálatai során.

A depot medroxiprogeszteron-acetátot 150 mg-os dózisban alkalmazzák fogamzásgátlásra, azonban több hónapon keresztül nagyobb, akár heti 1000 mg-os dózisban is alkalmazták rosszindulatú daganatok kezelésére, és ezekben a vizsgálatokban nem észleltek rövid távú mellékhatásokat. A közelmúltban a 400 mg-os DMPA egyszeri adagját venlafaxinnal hasonlították össze a zavaró hőhullámokkal küzdő nők kezelésére; a 6. héten a DMPA jobban csökkentette a hőhullámokat, és kevésbé rövid távú toxicitással járt együtt. A GOG 211 egyszeri 400 mg-os adagot alkalmazott a maximális progesztin hatás érdekében.

ADATGYŰJTÉS/ÉRTELMEZÉS: Minden adatot a kutatási asszisztens vagy a vizsgálati orvos gyűjt. A vizsgálati készítményt a betegnek a Női Onkológiai Programban tett első látogatása során adják be, miután a méheltávolításról döntöttek komplex atípusos hiperplázia vagy 1. vagy 2. fokozatú endometrioid adenokarcinóma miatt. A vizsgálati gyógyszerrel történő injekció beadása előtt a beteg kérdőívet tölt ki, hogy azonosítsa azokat a tényezőket, amelyek befolyásolhatják a depot medroxiprogeszteron-acetátra adott szövettani választ, valamint a kiindulási demográfiai adatokat: életkor, faj/etnikai hovatartozás, iskolai végzettség, graviditás és paritás, magasság /súly- és testtömeg-index, cukorbetegség, magas vérnyomás, policisztás petefészek szindróma, rendszertelen menstruáció, orális fogamzásgátló használat, menopauza állapota, menarche idején, a családban előfordult méh- vagy petefészek rosszindulatú daganata, vastagbélrák a családban, dohányzás, rosszindulatú daganatok személyes anamnézisében és típusában, a kóros méhvérzésben és időtartamban, a közelmúltban fogyás, a haspuffadás közelmúltbeli tünetei és a hányinger/hányás közelmúltbeli tünetei.

LÉTESÍTMÉNYEK: A vizsgálat minden pácienssel kapcsolatos vonatkozása a Női Onkológiai Rendelőintézet Nők és Csecsemők Programjában, a Női és Csecsemőkórház fekvőbeteg-ellátásában, valamint a Női és Csecsemő Patológiai Osztályon fog megvalósulni. Kezdetben az adatokat gyűjtik a páciens első látogatásakor a Nők és Csecsemők Női Onkológiában Program keretében, amikor a méheltávolítás mellett döntenek. Az adatgyűjtés még egyszer történik meg, amíg a beteget a Női és Csecsemőkórházban fekvőbetegként műtétre készítik fel. A biopsziás mintákat és a méheltávolításos mintákat a Női és Csecsemőkórház Patológiai Osztályának két vizsgálati patológusa fogja felülvizsgálni. Az adatok feldolgozása és értelmezése a Női és Csecsemőkórházban történik a Kutatási Osztály közreműködésével.

BIZALMASSÁG: A vizsgálatba bevont betegektől engedélyt kell kérni, hogy hozzáférhessenek egészségügyi feljegyzéseihez. A betegek bizalmas kezelésének biztosítása érdekében minden nyomtatványon csak a résztvevő azonosítószáma szerepel, az azonosító adatokat tartalmazó kulccsal pedig külön zárt szekrényben, amelyhez csak a kutatók férhetnek hozzá. Az elektronikus adatok a Care New England fájlszerveren lesznek tárolva, egy fájlszerveren, amely egy fizikailag védett adatközpontban található. A Care New England adatközponthoz való hozzáférés kártyával vezérelt, és a szerverszobához való minden hozzáférés rögzítésre kerül. A Care New England számítógépes fiókkezelési szabályzata és gyakorlata biztosítja, hogy a tanulmányi adatbázishoz való számítógépes hozzáférés a kulcsfontosságú tanulmányi személyzetre korlátozódjon.

BIZTONSÁG: A vizsgálati személyzet 25%, 50% és 75% toborzásnál találkozik, hogy áttekintse a biztonsági kérdéseket és a logisztikát. A nemkívánatos eseményeket és szövődményeket az adatgyűjtő lapon rögzítjük, amelyet a PI folyamatosan felülvizsgál. A depó medroxiprogeszteron-acetát használatával kapcsolatos bármely nemkívánatos eseményt a PI vagy a társvizsgálók jelenteni fognak az IRB-nek és az FDA-nak. A depot medroxiprogeszteron-acetát rutinszerűen alkalmazott gyógyszer a születésszabályozásra, valamint a méh mióma és a korai méhnyálkahártyarák orvosi kezelésére.