Die Wirkung von neoadjuvantem DMPA auf die Drüsenzellularität bei Frauen, die auf eine Hysterektomie warten

HINTERGRUND/EINFÜHRUNG:

Vor kurzem wurden mehrere Modalitäten von Progesteron-Analoga untersucht und erfolgreich zur Behandlung von komplexer atypischer Hyperplasie (CAH) und Endometrium-Adenokarzinom im Stadium 1A, Grad 1 eingesetzt. Diese Forschungsgruppe konzentriert sich auf prämenopausale Frauen mit dem primären Ziel, die Fruchtbarkeit zu erhalten, indem eine chirurgische Therapie hinausgezögert oder vermieden wird. Über mehrere Fallserien hinweg beträgt die durchschnittliche Zeit bis zum vollständigen Ansprechen (CR: typischerweise definiert als das Fehlen von Hyperplasie, Atypie oder Neoplasie bei einer Nachsorge-Biopsieprobe) 5–9 Monate mit einer Gesamtansprechrate von 60–70 % und etwa 50 % dauerhafte vollständige Ansprechrate (definiert als vollständiges histologisches Ansprechen ohne Rückfall der Krankheit über den untersuchten Zeitraum). Es wurden keine randomisierten kontrollierten Studien veröffentlicht, um zu bewerten, welche Modalität der Progesterontherapie am wirksamsten ist, und es gibt keine konsistenten retrospektiven Daten, die auf die Überlegenheit eines bestimmten Progesteronanalogons oder einer bestimmten Verabreichungsmethode hindeuten.

Es wurden mehrere pathologische Prädiktoren für ein vollständiges Ansprechen auf eine Progesterontherapie identifiziert. In einer kürzlich durchgeführten Studie fand Gunderson heraus, dass eine Intervallabnahme der Drüsenzellularität bei einer Endometriumbiopsie nach einer Behandlung mit Progesterontherapie ein unabhängiger Prädiktor für ein zukünftiges vollständiges Ansprechen war. Während sowohl ein verringerter mitotischer Index als auch eine verringerte Drüsenzellularität signifikante Ergebnisse in dieser Studie waren, war nur eine verringerte Drüsenzellularität eine unabhängige Vorhersage für ein zukünftiges vollständiges Ansprechen bei einer multivariaten Analyse.

Trotz dieser wachsenden Zahl von Beweisen, die die Sicherheit und Durchführbarkeit von Progesteron-Analoga als medizinisches Management für CAH und Endometrium-Adenokarzinom im Frühstadium unterstützen, ist wenig über ihre potenzielle Rolle als neoadjuvante Chemotherapie bekannt. Eine kürzlich von der Gynecologic Oncology Group koordinierte multizentrische Gemeinschaftsstudie untersuchte die Wirkung von 400 mg intramuskulärem Medroxyprogesteronacetat, das 21–24 Tage vor einer geplanten Hysterektomie bei einem endometrioiden Adenokarzinom der Gebärmutter verabreicht wurde. Beim Vergleich der Objektträger nach der Hysterektomie mit den Objektträgern vor der Behandlung ergab diese Studie eine partielle histologische Ansprechrate von 63 % unter den 59 Studienteilnehmern, wobei vordefinierte Kriterien verwendet wurden, die von Wheeler 2007 modifiziert wurden. Eine Herunterregulierung von Progesteronrezeptor, Progesteronrezeptor beta, Bcl-2 und Ki-67 wurde auch in Post-Hysterektomie-Proben festgestellt, wobei niedrigere Ki-67-Spiegel vor der Behandlung signifikant mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer histologischen Reaktion assoziiert waren. Es wurden keine klinischen Daten wie Patientencharakteristika, Endstadium des Tumors oder bestimmte chirurgische Eingriffe (z. B. Lymphadenektomie) erhoben.

Die Frage nach Progesteron-Analoga als neoadjuvante Chemotherapie ist besonders wichtig angesichts der jüngsten Daten, die zeigen, dass eine verzögerte Zeit bis zur Operation bei Endometriumkarzinom (definiert als mehr als 12 Wochen) signifikant mit verringerten 5-Jahres-Überlebensraten verbunden war. Die gleiche Gruppe von Autoren stellte außerdem alarmierend fest, dass sich die Wartezeiten in ihrer Provinz Ontario, Kanada, zwischen 2000 und 2009 mehr als verdoppelt haben. In dieser Studie lagen mehr als die Hälfte der wegen Endometriumkarzinom durchgeführten Hysterektomien nicht innerhalb der empfohlenen Frist von sechs Wochen von der Diagnose bis zur Operation.

In Anbetracht der oben genannten Daten kann die Behandlung mit einem Progesteron-Analogon vor der Hysterektomie entweder als Erhaltungstherapie oder als vorübergehende Maßnahme angesehen werden, mit dem primären Ziel, das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten zu verhindern, die auf eine Operation warten, und nicht in kurativer Absicht. Diese potenzielle Anwendung von Progesteron-Analoga kann besonders in Umgebungen relevant sein, in denen Frauen mit einer langen Wartezeit bis zur endgültigen chirurgischen Behandlung rechnen müssen. Es gibt eine empirische Grundlage für diese Verwendung von DMPA, da eine besonders faszinierende Studie ergab, dass die In-vivo-Injektion von MPA die Expression eines bekannten Metastasen-Suppressor-Gens in einem murinen Brustkrebsmodell erhöhte.

Depot-Medroxyprogesteronacetat ist eine sichere, gut untersuchte und gut verträgliche Verhütungsmethode, die seit den 1960er Jahren weltweit eingesetzt wird. Es erfordert keine Kühlung und kann in entlegenen Gegenden mit schlechter Infrastruktur sicher verabreicht werden, wie seine weit verbreitete Verwendung als Verhütungsmittel in Entwicklungsländern zeigt. Die Weltgesundheitsorganisation geht davon aus, dass die Verwendung von DMPA in der Vergangenheit zur Empfängnisverhütung die Prävalenz von Endometriumkrebs um 80 % reduziert hat, mit einer Schutzdauer von mindestens 8 Jahren nach Beendigung. Abgesehen von GOG 211 wurde die Rolle von Depot-Medroxyprogesteronacetat als potenzielles neoadjuvantes Chemotherapeutikum nicht isoliert untersucht; vielmehr wurde es in retrospektiven Studien mit fruchtbarkeitserhaltenden Wirkstoffen für CAH oder Endometriumkarzinom mit anderen Progesteron-Analoga gruppiert.

Depot-Medroxyprogesteronacetat wird in der 150-mg-Dosis zur Empfängnisverhütung verwendet, es wurde jedoch in höheren Dosen von bis zu 1000 mg wöchentlich mehrere Monate lang bei malignen Erkrankungen verwendet, ohne dass in diesen Studien kurzfristige Nebenwirkungen festgestellt wurden. Vor kurzem wurde eine Einzeldosis von 400 mg DMPA mit Venlafaxin verglichen, um Frauen mit lästigen Hitzewallungen zu behandeln; nach 6 Wochen war DMPA bei der Reduzierung von Hitzewallungen überlegen und mit weniger kurzfristiger Toxizität verbunden. GOG 211 verwendete eine einmalige Dosis von 400 mg für eine maximale Gestagenwirkung.

DATENSAMMLUNG/INTERPRETATION: Alle Daten werden vom Forschungsassistenten oder Studienarzt erhoben. Das Studienmedikament wird während des ersten Besuchs der Patientin im Programm für Frauenonkologie verabreicht, nachdem die Entscheidung getroffen wurde, sich einer Hysterektomie wegen komplexer atypischer Hyperplasie oder eines endometrioiden Adenokarzinoms Grad 1 oder Grad 2 zu unterziehen. Vor der Injektion des Studienmedikaments wird der Patient einen Fragebogen ausfüllen, um alle Faktoren zu identifizieren, die das histologische Ansprechen auf Depot-Medroxyprogesteronacetat beeinflussen können, sowie demografische Basisdaten: Alter, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Bildungsniveau, Gravidität und Parität, Größe /Gewichts- und Body-Mass-Index, Diabetes, Bluthochdruck, polyzystisches Ovarialsyndrom, unregelmäßige Menstruation in der Vorgeschichte, Einnahme oraler Kontrazeptiva in der Vorgeschichte, Menopausenstatus, Alter bei der Menarche, bösartige Uterus- oder Ovarialkarzinome in der Familienanamnese, Darmkrebs in der Familienanamnese, Raucheranamnese, persönliche Anamnese von Malignität und Art, Anamnese abnormaler Uterusblutungen und -dauer, kürzlicher Gewichtsverlust, kürzlich aufgetretene Symptome einer Bauchblähung und kürzlich aufgetretene Symptome von Übelkeit/Erbrechen.

EINRICHTUNGEN: Alle patientenbezogenen Aspekte der Studie werden im Programm für Frauen und Kleinkinder in der ambulanten Klinik für Frauenonkologie, den stationären Einrichtungen des Krankenhauses für Frauen und Kleinkinder und der Abteilung für Pathologie für Frauen und Kleinkinder umgesetzt. Die Daten werden zunächst beim ersten Besuch der Patientin beim Women and Infants Program in Women's Oncology erhoben, wenn die Entscheidung getroffen wird, mit der Hysterektomie fortzufahren. Die Daten werden noch einmal erhoben, während die Patientin stationär im Women and Infants Hospital auf die Operation vorbereitet wird. Biopsieproben und Hysterektomieproben werden von zwei Studienpathologen der Abteilung für Pathologie des Frauen- und Säuglingskrankenhauses überprüft. Die Datenverarbeitung und -interpretation erfolgt im Women and Infants Hospital in Zusammenarbeit mit der Forschungsabteilung.

VERTRAULICHKEIT: Die in die Studie aufgenommenen Patienten werden um Erlaubnis gebeten, Zugang zu ihren Krankenakten zu erhalten. Um die Vertraulichkeit der Patienten zu gewährleisten, werden alle Formulare nur mit der Teilnehmer-ID-Nummer gekennzeichnet, wobei ein Schlüssel mit Identifizierungsinformationen separat in einem verschlossenen Schrank aufbewahrt wird, zu dem nur Forschungspersonal Zugang hat. Elektronische Daten werden auf dem Dateiserver von Care New England gespeichert, einem Dateiserver, der sich in einem physisch gesicherten Rechenzentrum befindet. Der Zugang zum Rechenzentrum von Care New England ist kartengesteuert und jeder Zugang zum Serverraum wird aufgezeichnet. Die Richtlinien und Praktiken zur Verwaltung von Computerkonten von Care New England stellen sicher, dass der Computerzugriff auf die Studiendatenbank auf wichtiges Studienpersonal beschränkt ist.

SICHERHEIT: Das Studienpersonal wird sich treffen, um Sicherheitsfragen und Logistik bei 25 %, 50 % und 75 % Rekrutierung zu besprechen. Unerwünschte Ereignisse und Komplikationen werden auf dem Datenerfassungsblatt aufgezeichnet, das vom PI fortlaufend überprüft wird. Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von Depot-Medroxyprogesteronacetat werden dem IRB und der FDA vom PI oder den Mitprüfern gemeldet. Depot-Medroxyprogesteronacetat ist ein routinemäßig verwendetes Medikament zur Empfängnisverhütung und zur medizinischen Behandlung von Uterusmyomen und frühem Endometriumkrebs.