Het effect van neoadjuvante DMPA op glandulaire cellulariteit bij vrouwen die wachten op hysterectomie

ACHTERGROND/INLEIDING:

Onlangs zijn meerdere modaliteiten van progesteron-analogen onderzocht en met succes gebruikt voor de behandeling van complexe atypische hyperplasie (CAH) en stadium 1A, graad 1 endometriumadenocarcinoom. Dit onderzoek richt zich op vrouwen in de pre-menopauze met als primair doel de vruchtbaarheid te behouden door chirurgische therapie uit te stellen of te vermijden. Over meerdere casusreeksen heen is de gemiddelde tijd tot complete respons (CR: doorgaans gedefinieerd als de afwezigheid van hyperplasie, atypie of neoplasie op een follow-up biopsiemonster) 5-9 maanden met 60-70% algehele complete respons en ongeveer 50 Percentage duurzame volledige respons (gedefinieerd als volledige histologische respons zonder terugval van de ziekte gedurende de bestudeerde periode). Er zijn geen gepubliceerde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken geweest om te evalueren welke modaliteit van progesterontherapie het meest effectief is, en er zijn geen consistente retrospectieve gegevens die de superioriteit van een bepaalde progesteron-analoog of toedieningsmethode suggereren.

Er zijn meerdere pathologische voorspellers van volledige respons op progesterontherapie geïdentificeerd. In een recent onderzoek ontdekte Gunderson dat een intervalafname van glandulaire cellulariteit bij endometriumbiopsie na behandeling met progesterontherapie een onafhankelijke voorspeller was van toekomstige volledige respons. Hoewel zowel verminderde mitotische index als verminderde glandulaire cellulariteit significante bevindingen waren in deze studie, was alleen verminderde glandulaire cellulariteit onafhankelijk voorspellend voor toekomstige volledige respons op multivariate analyse.

Ondanks deze groeiende hoeveelheid bewijsmateriaal ter ondersteuning van de veiligheid en haalbaarheid van progesteron-analogen als medische behandeling voor CAH en endometriumadenocarcinoom in een vroeg stadium, is er weinig bekend over de potentiële rol ervan als neoadjuvante chemotherapie. Een recente multicenter collaboratieve studie, gecoördineerd door de Gynecologic Oncology Group, evalueerde het effect van 400 mg intramusculair medroxyprogesteronacetaat toegediend 21-24 dagen voorafgaand aan geplande hysterectomie voor endometrioïde adenocarcinoom van de baarmoeder. Bij het vergelijken van de objectglaasjes van patiënten na hysterectomie met objectglaasjes vóór de behandeling, vond deze studie een gedeeltelijk histologisch responspercentage van 63% onder de 59 proefpersonen met behulp van vooraf gedefinieerde criteria gewijzigd ten opzichte van Wheeler 2007. Een neerwaartse regulatie van progesteronreceptor, progesteronreceptor bèta, Bcl-2 en Ki-67 werd ook opgemerkt in monsters na hysterectomie, waarbij lagere pre-behandelingsniveaus van Ki-67 significant geassocieerd waren met een verhoogde kans op histologische respons. Er werden geen klinische gegevens verzameld, zoals kenmerken van de patiënt, het laatste stadium van de tumor of een specifieke chirurgische ingreep (dwz lymfadenectomie).

De kwestie van progesteron-analogen als neoadjuvante chemotherapie is vooral belangrijk gezien recente gegevens die aantonen dat een vertraagde tijd tot chirurgie voor endometriumkanker (gedefinieerd als langer dan 12 weken) significant geassocieerd was met verminderde 5-jaarsoverlevingspercentages. Dezelfde groep auteurs ontdekte alarmerend ook dat de wachttijden in hun provincie Ontario, Canada tussen 2000 en 2009 meer dan verdubbelden. In deze studie viel meer dan de helft van de hysterectomieën die werden uitgevoerd voor endometriumkanker niet binnen de aanbevolen limiet van zes weken vanaf de diagnose tot de operatie.

Gezien de bovenstaande gegevens kan behandeling met een progesteron-analoog voorafgaand aan hysterectomie worden gezien als een onderhoudstherapie of als een tijdelijke maatregel, met als primair doel ziekteprogressie te voorkomen bij degenen die wachten op een operatie in plaats van curatieve bedoelingen. Deze potentiële toepassing van progesteron-analogen kan met name relevant zijn in omgevingen waar vrouwen een lange wachttijd kunnen verwachten voorafgaand aan definitieve chirurgische behandeling. Er is een empirische basis voor dit gebruik van DMPA, aangezien een bijzonder intrigerende studie aantoonde dat in vivo injectie van MPA de expressie verhoogde van een bekend metastase-suppressorgen in een mammacarcinoommodel.

Depot medroxyprogesteronacetaat is een veilige, goed bestudeerde en goed verdragen anticonceptiemethode die sinds de jaren zestig wereldwijd wordt gebruikt. Het vereist geen koeling en kan veilig worden toegediend in afgelegen omgevingen met een slechte infrastructuur, zoals blijkt uit het wijdverbreide gebruik ervan als anticonceptie in ontwikkelingslanden. Een geschiedenis van het gebruik van DMPA voor anticonceptie wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie verondersteld om de prevalentie van endometriumkanker met 80% te verminderen, met een beschermende periode van ten minste 8 jaar na stopzetting. Afgezien van GOG 211 is de rol van depot medroxyprogesteronacetaat als een potentieel neoadjuvant chemotherapeutisch middel niet afzonderlijk bestudeerd; het is eerder gegroepeerd met andere progesteron-analogen in retrospectieve onderzoeken naar vruchtbaarheidsparende middelen voor CAH of endometriumkanker.

Depot medroxyprogesteronacetaat wordt gebruikt in de dosis van 150 mg voor anticonceptie, maar het is gedurende enkele maanden gebruikt in hogere doses tot 1000 mg per week in de setting van maligniteit, zonder bijwerkingen op korte termijn die in deze onderzoeken werden opgemerkt. Meer recent werd een enkele dosis van 400 mg DMPA vergeleken met venlafaxine om vrouwen met hinderlijke opvliegers te behandelen; na 6 weken was DMPA superieur in het verminderen van opvliegers en geassocieerd met minder toxiciteit op korte termijn. GOG 211 gebruikte een eenmalige dosis van 400 mg voor een maximaal progestageeneffect.

GEGEVENSVERZAMELING/INTERPRETATIE: Alle gegevens worden verzameld door de onderzoeksassistent of onderzoeksarts. Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden toegediend tijdens het eerste bezoek van de patiënt aan het programma voor vrouwenoncologie nadat de beslissing is genomen om een ​​hysterectomie te ondergaan voor complexe atypische hyperplasie of graad 1 of graad 2 endometrioïde adenocarcinoom. Voorafgaand aan injectie met het onderzoeksgeneesmiddel zal de patiënt een vragenlijst invullen om alle factoren te identificeren die de histologische respons op depotmedroxyprogesteronacetaat kunnen beïnvloeden, evenals demografische basisinformatie: leeftijd, ras/etniciteit, opleidingsniveau, graviditeit en pariteit, lengte gewicht en body mass index, diabetes, hypertensie, polycysteus ovariumsyndroom, voorgeschiedenis van onregelmatige menstruatie, voorgeschiedenis van gebruik van orale anticonceptiva, menopauzale status, leeftijd bij menarche, familiegeschiedenis van baarmoeder- of eierstokkanker, familiegeschiedenis van colorectale kanker, rookgeschiedenis, persoonlijke voorgeschiedenis van maligniteit en type, voorgeschiedenis van abnormale uteriene bloedingen en duur, recent gewichtsverlies, recente symptomen van opgezette buik en recente symptomen van misselijkheid/braken.

FACILITEITEN: Alle patiëntgerelateerde aspecten van het onderzoek zullen aan bod komen in het programma voor vrouwen en baby's in de polikliniek vrouwenoncologie, de intramurale faciliteiten van het ziekenhuis voor vrouwen en baby's en de afdeling Pathologie voor vrouwen en baby's. Gegevens worden in eerste instantie verzameld bij het eerste bezoek van de patiënt aan het Women and Infants Program in Women's Oncology, wanneer de beslissing wordt genomen om door te gaan met hysterectomie. Gegevens worden nog een keer verzameld terwijl de patiënt wordt voorbereid op een operatie als intramurale patiënt in het Women and Infants Hospital. Biopsiespecimens en hysterectomiespecimens zullen worden beoordeeld door twee studiepathologen van de afdeling Pathologie van het Women and Infants Hospital. De verwerking en interpretatie van gegevens vindt plaats in het Women and Infants Hospital in samenwerking met de afdeling Onderzoek.

VERTROUWELIJKHEID: De patiënten die deelnemen aan de studie zullen toestemming worden gevraagd voor toegang tot hun medische dossiers. Om de vertrouwelijkheid van de patiënt te waarborgen, worden alle formulieren gemarkeerd met alleen het ID-nummer van de deelnemer, met een sleutel met identificerende informatie die apart wordt bewaard in een afgesloten kast waartoe alleen onderzoekspersoneel toegang heeft. Elektronische gegevens worden opgeslagen op de Care New England fileserver, een fileserver die zich in een fysiek beveiligd datacenter bevindt. Toegang tot het datacenter van Care New England is kaartgestuurd en alle toegang tot de serverruimte wordt geregistreerd. Zorg Het beleid en de praktijken voor het beheer van computeraccounts in New England zorgen ervoor dat computertoegang tot de onderzoeksdatabase beperkt blijft tot belangrijk onderzoekspersoneel.

VEILIGHEID: Studiepersoneel zal bijeenkomen om veiligheidskwesties en logistiek te bespreken bij werving van 25%, 50% en 75%. Bijwerkingen en complicaties worden geregistreerd op het gegevensverzamelingsblad dat door de PI op voortschrijdende basis zal worden beoordeeld. Alle bijwerkingen die verband houden met het gebruik van depot medroxyprogesteronacetaat zullen door de PI of mede-onderzoekers aan de IRB en de FDA worden gemeld. Depot medroxyprogesteronacetaat is een routinematig gebruikt medicijn voor anticonceptie en als medische behandeling voor baarmoederfibromen en vroege endometriumkanker.