El efecto del DMPA neoadyuvante sobre la celularidad glandular en mujeres en espera de histerectomía

ANTECEDENTES/INTRODUCCIÓN:

Recientemente, múltiples modalidades de análogos de progesterona se han investigado y utilizado con éxito para tratar la hiperplasia atípica compleja (CAH) y el estadio 1A, adenocarcinoma endometrial de grado 1. Este cuerpo de investigación se enfoca en mujeres premenopáusicas con el objetivo principal de preservar la fertilidad al retrasar o evitar la terapia quirúrgica. En múltiples series de casos, el tiempo promedio para completar la respuesta (CR: normalmente definida como la ausencia de hiperplasia, atipia o neoplasia en una muestra de biopsia de seguimiento) es de 5 a 9 meses con una tasa de respuesta completa general del 60 al 70 % y aproximadamente 50 % de tasa de respuesta completa duradera (definida como respuesta histológica completa sin recaída de la enfermedad durante el período de tiempo estudiado). No se han publicado ensayos controlados aleatorios para evaluar qué modalidad de terapia con progesterona es la más eficaz, y no hay datos retrospectivos consistentes que sugieran la superioridad de cualquier análogo de progesterona o método de administración.

Se han identificado múltiples predictores patológicos de respuesta completa a la terapia con progesterona. En un estudio reciente, Gunderson descubrió que un intervalo de disminución de la celularidad glandular en la biopsia endometrial después del tratamiento con progesterona era un predictor independiente de una futura respuesta completa. Si bien tanto la disminución del índice mitótico como la disminución de la celularidad glandular fueron hallazgos significativos en este estudio, solo la disminución de la celularidad glandular predijo de forma independiente una respuesta completa futura en el análisis multivariado.

A pesar de este creciente conjunto de pruebas que respaldan la seguridad y la viabilidad de los análogos de la progesterona como tratamiento médico para la CAH y el adenocarcinoma endometrial en estadio temprano, se sabe poco sobre su función potencial como quimioterapia neoadyuvante. Un ensayo colaborativo multicéntrico reciente coordinado por el Grupo de Oncología Ginecológica evaluó el efecto de 400 mg de acetato de medroxiprogesterona intramuscular administrado 21 a 24 días antes de la histerectomía programada para el adenocarcinoma endometrioide del útero. Al comparar los portaobjetos posteriores a la histerectomía de los pacientes con los portaobjetos previos al tratamiento, este estudio encontró una tasa de respuesta histológica parcial del 63% entre los 59 sujetos del estudio mediante criterios predefinidos modificados de Wheeler 2007. También se observó una regulación a la baja del receptor de progesterona, el receptor de progesterona beta, Bcl-2 y Ki-67 en muestras posteriores a la histerectomía, con niveles más bajos de Ki-67 antes del tratamiento que se asociaron significativamente con una mayor probabilidad de respuesta histológica. No se recopilaron datos clínicos como las características de los pacientes, el estadio final del tumor o el procedimiento quirúrgico específico (es decir, linfadenectomía).

La cuestión de los análogos de progesterona como quimioterapia neoadyuvante es especialmente importante dados los datos recientes que muestran que el retraso en el tiempo hasta la cirugía para el cáncer de endometrio (definido como más de 12 semanas) se asoció significativamente con una disminución de las tasas de supervivencia a los 5 años. El mismo grupo de autores también descubrió, de manera alarmante, que los tiempos de espera en su provincia de Ontario, Canadá, se duplicaron con creces entre 2000 y 2009. En este estudio, más de la mitad de las histerectomías realizadas por cáncer de endometrio no se realizaron dentro del límite recomendado de seis semanas desde el diagnóstico hasta la cirugía.

Teniendo en cuenta los datos anteriores, el tratamiento con un análogo de progesterona antes de la histerectomía puede verse como una terapia de mantenimiento o como una medida temporal, con el objetivo principal de prevenir la progresión de la enfermedad en aquellas que esperan cirugía en lugar de una intención curativa. Esta aplicación potencial de los análogos de la progesterona puede ser particularmente relevante en entornos donde las mujeres pueden esperar un largo tiempo de espera antes del tratamiento quirúrgico definitivo. Existe una base empírica para este uso de DMPA, ya que un estudio particularmente intrigante encontró que la inyección in vivo de MPA elevó la expresión de un gen supresor de metástasis conocido en un modelo murino de cáncer de mama.

El acetato de medroxiprogesterona de depósito es un método anticonceptivo seguro, bien estudiado y bien tolerado que se ha utilizado en todo el mundo desde la década de 1960. No requiere refrigeración y se puede administrar de manera segura en lugares remotos con infraestructura deficiente, como lo demuestra su uso generalizado como anticonceptivo en el mundo en desarrollo. La Organización Mundial de la Salud cree que un historial de uso de DMPA para la anticoncepción reduce la prevalencia del cáncer de endometrio en un 80%, con un período de protección de al menos 8 años después de dejarlo. Aparte de GOG 211, el papel del acetato de medroxiprogesterona de depósito como agente quimioterapéutico neoadyuvante potencial no se ha estudiado de forma aislada; más bien se ha agrupado con otros análogos de progesterona en ensayos retrospectivos de agentes conservadores de la fertilidad para CAH o cáncer de endometrio.

El acetato de medroxiprogesterona de depósito se usa en la dosis de 150 mg para la anticoncepción; sin embargo, se ha usado en dosis más altas de hasta 1000 mg por semana durante varios meses en el contexto de neoplasias malignas sin que se observaran efectos secundarios a corto plazo en estos estudios. Más recientemente, se comparó una dosis única de 400 mg de DMPA con venlafaxina para tratar a mujeres con sofocos molestos; a las 6 semanas, el DMPA fue superior para reducir los sofocos y se asoció con menos toxicidad a corto plazo. GOG 211 usó una dosis única de 400 mg para lograr el máximo efecto de la progestina.

RECOPILACIÓN/INTERPRETACIÓN DE DATOS: Todos los datos serán recopilados por el asistente de investigación o el médico del estudio. El fármaco del estudio se administrará durante la primera visita de la paciente al Programa de Oncología de la Mujer después de que se tome la decisión de someterse a una histerectomía por hiperplasia atípica compleja o adenocarcinoma endometrioide de grado 1 o grado 2. Antes de la inyección con el fármaco del estudio, la paciente completará un cuestionario para identificar cualquier factor que pueda influir en la respuesta histológica al acetato de medroxiprogesterona de depósito, así como la información demográfica inicial: edad, raza/etnicidad, nivel educativo, gravedad y paridad, altura /peso e índice de masa corporal, diabetes, hipertensión, síndrome de ovario poliquístico, antecedentes de menstruación irregular, antecedentes de uso de anticonceptivos orales, estado menopáusico, edad de la menarquia, antecedentes familiares de malignidad uterina u ovárica, antecedentes familiares de cáncer colorrectal, antecedentes de tabaquismo, antecedentes personales de malignidad y tipo, antecedentes de sangrado uterino anormal y duración, pérdida de peso reciente, síntomas recientes de distensión abdominal y síntomas recientes de náuseas/vómitos.

INSTALACIONES: Todos los aspectos del estudio relacionados con los pacientes se llevarán a cabo en el Programa para mujeres y bebés en la clínica ambulatoria de oncología para mujeres, en las instalaciones para pacientes hospitalizados del Hospital para mujeres y bebés y en el Departamento de patología de mujeres y bebés. Los datos se recopilarán inicialmente en la primera visita de la paciente al Programa de Mujeres y Bebés en Oncología Femenina cuando se tome la decisión de proceder con la histerectomía. Los datos se recopilarán una vez más mientras se prepara al paciente para la cirugía como paciente internado en el Hospital de Mujeres e Infantes. Las muestras de biopsia y de histerectomía serán revisadas por dos patólogos del estudio en el Departamento de Patología del Women and Infants Hospital. El procesamiento y la interpretación de los datos se llevarán a cabo en el Women and Infants Hospital junto con la División de Investigación.

CONFIDENCIALIDAD: Se pedirá permiso a los pacientes inscritos en el estudio para acceder a su historia clínica. Para garantizar la confidencialidad del paciente, todos los formularios se marcarán solo con el número de identificación del participante, con una clave que contiene información de identificación guardada por separado en un gabinete cerrado con llave al que solo tendrá acceso el personal de investigación. Los datos electrónicos se almacenarán en el servidor de archivos de Care New England, un servidor de archivos que está ubicado en un centro de datos físicamente seguro. El acceso al centro de datos de Care New England está controlado por tarjeta y se registra todo el acceso a la sala de servidores. Las políticas y prácticas de administración de cuentas informáticas de Care New England garantizan que el acceso informático a la base de datos del estudio se limitará al personal clave del estudio.

SEGURIDAD: El personal del estudio se reunirá para revisar los temas de seguridad y logística al 25 %, 50 % y 75 % de reclutamiento. Los eventos adversos y las complicaciones se registrarán en la hoja de recopilación de datos que será revisada por el PI de forma continua. Cualquier evento adverso asociado con el uso de acetato de medroxiprogesterona de depósito será informado al IRB ya la FDA por el PI o los coinvestigadores. El acetato de medroxiprogesterona de depósito es un medicamento que se usa de forma rutinaria para el control de la natalidad y como tratamiento médico para los fibromas uterinos y el cáncer de endometrio temprano.