O efeito do DMPA neoadjuvante na celularidade glandular em mulheres que aguardam histerectomia

CONTEXTO/INTRODUÇÃO:

Recentemente, várias modalidades de análogos de progesterona foram investigadas e usadas com sucesso para tratar hiperplasia atípica complexa (CAH) e estágio 1A, adenocarcinoma endometrial grau 1. Este corpo de pesquisa se concentra em mulheres na pré-menopausa com o objetivo principal de preservar a fertilidade, atrasando ou evitando a terapia cirúrgica. Em várias séries de casos, o tempo médio para resposta completa (CR: normalmente definido como a ausência de hiperplasia, atipia ou neoplasia em um espécime de biópsia de acompanhamento) é de 5 a 9 meses com taxa de resposta completa geral de 60 a 70% e aproximadamente 50 % taxa de resposta completa durável (definida como resposta histológica completa sem recidiva da doença durante o período de tempo estudado). Não houve estudos randomizados controlados publicados para avaliar qual modalidade de terapia com progesterona é a mais eficaz, e não há dados retrospectivos consistentes para sugerir superioridade de qualquer análogo de progesterona ou método de administração.

Múltiplos preditores patológicos de resposta completa à terapia com progesterona foram identificados. Em um estudo recente, Gunderson descobriu que uma diminuição do intervalo na celularidade glandular na biópsia endometrial após o tratamento com terapia com progesterona foi um preditor independente de resposta completa futura. Embora tanto a diminuição do índice mitótico quanto a diminuição da celularidade glandular tenham sido achados significativos neste estudo, apenas a diminuição da celularidade glandular foi preditiva independente de resposta completa futura na análise multivariada.

Apesar deste crescente corpo de evidências apoiando a segurança e a viabilidade dos análogos da progesterona como tratamento médico para HAC e adenocarcinoma endometrial em estágio inicial, pouco se sabe sobre seu papel potencial como quimioterapia neoadjuvante. Um estudo colaborativo multicêntrico recente coordenado pelo Grupo de Oncologia Ginecológica avaliou o efeito de 400 mg de acetato de medroxiprogesterona intramuscular administrado 21-24 dias antes da histerectomia programada para adenocarcinoma endometrioide do útero. Ao comparar as lâminas pós-histerectomia das pacientes com as lâminas pré-tratamento, este estudo encontrou uma taxa de resposta histológica parcial de 63% entre os 59 indivíduos do estudo usando critérios predefinidos modificados de Wheeler 2007. Uma regulação negativa do receptor de progesterona, receptor de progesterona beta, Bcl-2 e Ki-67 também foi observada em amostras pós-histerectomia, com níveis mais baixos pré-tratamento de Ki-67 sendo significativamente associados com maior probabilidade de resposta histológica. Nenhum dado clínico, como características do paciente, estágio final do tumor ou procedimento cirúrgico específico (ou seja, linfadenectomia) foi coletado.

A questão dos análogos de progesterona como quimioterapia neoadjuvante é especialmente importante, dados dados recentes mostrando que o atraso na cirurgia para câncer de endométrio (definido como mais de 12 semanas) foi significativamente associado à diminuição das taxas de sobrevida em 5 anos. O mesmo grupo de autores também descobriu, de forma alarmante, que os tempos de espera em sua província de Ontário, no Canadá, mais que dobraram entre 2000 e 2009. Neste estudo, mais da metade das histerectomias realizadas para câncer de endométrio não estavam dentro do limite recomendado de seis semanas desde o diagnóstico até a cirurgia.

Considerando os dados acima, o tratamento com um análogo de progesterona antes da histerectomia pode ser visto como uma terapia de manutenção ou uma medida temporária, com o objetivo principal de prevenir a progressão da doença naquelas que aguardam a cirurgia, em vez de intenção curativa. Esta aplicação potencial de análogos de progesterona pode ser particularmente relevante em ambientes onde as mulheres podem esperar um longo tempo de espera antes do tratamento cirúrgico definitivo. Há uma base empírica para esse uso de DMPA, pois um estudo particularmente intrigante descobriu que a injeção in vivo de MPA elevou a expressão de um gene supressor de metástase conhecido em um modelo de câncer de mama murino.

O acetato de medroxiprogesterona de depósito é um método contraceptivo seguro, bem estudado e bem tolerado que tem sido usado globalmente desde a década de 1960. Não requer refrigeração e pode ser administrado com segurança em locais remotos com infraestrutura precária, conforme demonstrado por seu uso generalizado como contracepção no mundo em desenvolvimento. A Organização Mundial de Saúde acredita que uma história de uso de DMPA para contracepção reduz a prevalência de câncer de endométrio em 80%, com um período de proteção de pelo menos 8 anos após a interrupção. Além do GOG 211, o papel do acetato de medroxiprogesterona de depósito como potencial agente quimioterápico neoadjuvante não foi estudado isoladamente; em vez disso, foi agrupado com outros análogos da progesterona em ensaios retrospectivos de agentes poupadores de fertilidade para CAH ou câncer endometrial.

O acetato de medroxiprogesterona de depósito é usado na dose de 150 mg para contracepção, no entanto, tem sido usado em doses mais altas de até 1.000 mg semanalmente por vários meses no cenário de malignidade, sem efeitos colaterais de curto prazo observados nesses estudos. Mais recentemente, uma dose única de 400 mg de DMPA foi comparada à venlafaxina para tratar mulheres com ondas de calor incômodas; às 6 semanas, o DMPA foi superior na redução dos afrontamentos e associado a uma menor toxicidade a curto prazo. O GOG 211 usou uma dose única de 400 mg para efeito máximo de progestágeno.

COLETA DE DADOS/INTERPRETAÇÃO: Todos os dados serão coletados pelo assistente de pesquisa ou médico do estudo. O medicamento do estudo será administrado durante a primeira consulta da paciente no Programa de Oncologia Feminina após a decisão de se submeter à histerectomia para hiperplasia atípica complexa ou adenocarcinoma endometrioide de grau 1 ou 2. Antes da injeção com o medicamento do estudo, um questionário será preenchido pela paciente para identificar quaisquer fatores que possam influenciar a resposta histológica ao acetato de medroxiprogesterona de depósito, bem como informações demográficas basais: idade, raça/etnia, nível educacional, gravidez e paridade, altura /peso e índice de massa corporal, diabetes, hipertensão, síndrome do ovário policístico, história de menstruação irregular, história de uso de contraceptivos orais, estado de menopausa, idade da menarca, história familiar de malignidade uterina ou ovariana, história familiar de câncer colorretal, história de tabagismo, história pessoal de malignidade e tipo, história de sangramento uterino anormal e duração, perda de peso recente, sintomas recentes de distensão abdominal e sintomas recentes de náusea/vômito.

INSTALAÇÕES: Todos os aspectos do estudo relacionados ao paciente serão realizados no Programa de Mulheres e Bebês no ambulatório de Oncologia Feminina, nas instalações de internação do Hospital de Mulheres e Bebês e no Departamento de Patologia Feminina e Infantil. Os dados serão coletados inicialmente na primeira consulta da paciente com o Programa de Mulheres e Bebês em Oncologia Feminina, quando for tomada a decisão de prosseguir com a histerectomia. Os dados serão coletados mais uma vez enquanto o paciente estiver sendo preparado para a cirurgia como paciente internado no Hospital Feminino e Infantil. Os espécimes de biópsia e espécimes de histerectomia serão analisados ​​por dois patologistas do estudo no Departamento de Patologia do Hospital Feminino e Infantil. O processamento e a interpretação dos dados serão realizados no Women and Infants Hospital em conjunto com a Divisão de Pesquisa.

CONFIDENCIALIDADE: Aos pacientes incluídos no estudo será solicitada permissão para acesso aos seus prontuários. Para garantir a confidencialidade do paciente, todos os formulários serão marcados apenas com o número de identificação do participante, com uma chave contendo informações de identificação mantida separadamente em um armário trancado ao qual somente o pessoal da pesquisa terá acesso. Os dados eletrônicos serão armazenados no servidor de arquivos da Care New England, um servidor de arquivos localizado em um centro de dados fisicamente protegido. O acesso ao centro de dados da Care New England é controlado por cartão e todo o acesso à sala do servidor é registrado. As políticas e práticas de gerenciamento de contas de computador da Care New England garantem que o acesso do computador ao banco de dados do estudo seja limitado ao pessoal-chave do estudo.

SEGURANÇA: O pessoal do estudo se reunirá para revisar questões de segurança e logística em 25%, 50% e 75% do recrutamento. Eventos adversos e complicações serão registrados na folha de coleta de dados, que será revisada pelo PI continuamente. Quaisquer eventos adversos associados ao uso de acetato de medroxiprogesterona de depósito serão relatados ao IRB e ao FDA pelo PI ou co-investigadores. O acetato de medroxiprogesterona de depósito é um medicamento usado rotineiramente para controle de natalidade e como tratamento médico para miomas uterinos e câncer endometrial precoce.