Vliv neoadjuvantní DMPA na buněčnou žlázu u žen čekajících na hysterektomii

POZADÍ/ÚVOD:

V poslední době bylo zkoumáno a úspěšně používáno více modalit analogů progesteronu k léčbě komplexní atypické hyperplazie (CAH) a stadia 1A, adenokarcinomu endometria 1. stupně. Tento soubor výzkumů se zaměřuje na ženy v premenopauzálním období s primárním cílem zachovat plodnost oddálením nebo vynecháním chirurgické léčby. Ve vícečetných sériích případů je průměrná doba do úplné odpovědi (CR: typicky definovaná jako nepřítomnost hyperplazie, atypie nebo neoplazie v kontrolním bioptickém vzorku) 5-9 měsíců s 60-70% celkovou mírou kompletní odpovědi a přibližně 50 % trvalé úplné odezvy (definované jako kompletní histologická odezva bez recidivy onemocnění během studovaného období). Nebyly publikovány žádné randomizované kontrolované studie, které by vyhodnotily, která modalita progesteronové terapie je nejúčinnější, a neexistují žádné konzistentní retrospektivní údaje, které by naznačovaly nadřazenost jakéhokoli daného analogu progesteronu nebo způsobu podávání.

Bylo identifikováno mnoho patologických prediktorů kompletní odpovědi na progesteronovou terapii. V nedávné studii Gunderson zjistil, že intervalový pokles glandulární celularity na endometriální biopsii po léčbě progesteronovou terapií byl nezávislým prediktorem budoucí kompletní odpovědi. Zatímco jak snížený mitotický index, tak i snížená glandulární celularita byly v této studii významnými nálezy, pouze snížená glandulární celularita nezávisle predikovala budoucí kompletní odpověď na multivariační analýze.

Navzdory tomuto rostoucímu množství důkazů podporujících bezpečnost a proveditelnost analogů progesteronu jako medikamentózní léčby CAH a raného stadia adenokarcinomu endometria je málo známo o jejich potenciální roli jako neoadjuvantní chemoterapie. Nedávná multicentrická kolaborativní studie koordinovaná Gynecologic Oncology Group hodnotila účinek 400 mg intramuskulárního medroxyprogesteron acetátu podaného 21–24 dní před plánovanou hysterektomií pro endometrioidní adenokarcinom dělohy. Při porovnání sklíček pacientů po hysterektomii a sklíček před léčbou tato studie zjistila míru částečné histologické odpovědi 63 % mezi 59 subjekty studie pomocí předem definovaných kritérií upravených podle Wheelera 2007. Down-regulace progesteronového receptoru, progesteronového receptoru beta, Bcl-2 a Ki-67 byla také zaznamenána ve vzorcích po hysterektomii, přičemž nižší hladiny Ki-67 před léčbou byly významně spojeny se zvýšenou pravděpodobností histologické odpovědi. Nebyla shromážděna žádná klinická data, jako jsou charakteristiky pacienta, konečné stadium nádoru nebo specifický chirurgický zákrok (tj. lymfadenektomie).

Otázka analogů progesteronu jako neoadjuvantní chemoterapie je zvláště důležitá vzhledem k nedávným údajům, které ukazují, že opožděná doba do operace pro karcinom endometria (definovaná jako delší 12 týdnů) byla významně spojena se sníženou 5letou mírou přežití. Stejná skupina autorů také znepokojivě zjistila, že čekací doby v jejich provincii Ontario v Kanadě se mezi lety 2000 a 2009 více než zdvojnásobily. V této studii více než polovina hysterektomií provedených pro karcinom endometria nebyla v doporučeném limitu šesti týdnů od diagnózy do operace.

Vzhledem k výše uvedeným údajům lze léčbu analogem progesteronu před hysterektomií považovat buď za udržovací léčbu, nebo za dočasné opatření, s primárním cílem zabránit progresi onemocnění u těch, kteří čekají na operaci, spíše než jako kurativní záměr. Tato potenciální aplikace analogů progesteronu může být zvláště relevantní v podmínkách, kde ženy mohou očekávat dlouhou dobu čekání před definitivním chirurgickým zákrokem. Existuje empirický základ pro toto použití DMPA, protože jedna zvláště zajímavá studie zjistila, že in vivo injekce MPA zvýšila expresi známého genu supresoru metastáz u myšího modelu rakoviny prsu.

Depotní medroxyprogesteron acetát je bezpečná, dobře prostudovaná a dobře tolerovaná metoda antikoncepce, která se celosvětově používá již od 60. let minulého století. Nevyžaduje chlazení a lze jej bezpečně podávat ve vzdáleném prostředí se špatnou infrastrukturou, jak dokazuje jeho rozšířené používání jako antikoncepce v rozvojovém světě. Světová zdravotnická organizace má za to, že anamnéza používání DMPA jako antikoncepce snižuje prevalenci rakoviny endometria o 80 %, s ochrannou dobou alespoň 8 let po jejím vysazení. Kromě GOG 211 nebyla úloha depotního medroxyprogesteronacetátu jako potenciálního neoadjuvantního chemoterapeutika studována izolovaně; spíše byl seskupen s jinými analogy progesteronu v retrospektivních studiích fertilitu šetřících látek pro CAH nebo karcinom endometria.

Depotní medroxyprogesteron acetát se používá v dávce 150 mg pro antikoncepci, ale používá se ve vyšších dávkách až 1000 mg týdně po dobu několika měsíců při malignitě bez krátkodobých vedlejších účinků zaznamenaných v těchto studiích. Nedávno byla jedna dávka 400 mg DMPA srovnávána s venlafaxinem k léčbě žen s obtěžujícími návaly horka; po 6 týdnech byl DMPA lepší při snižování návalů horka a byl spojen s menší krátkodobou toxicitou. GOG 211 použil jednorázovou dávku 400 mg pro maximální účinek progestinu.

SBĚR/INTERPRETACE DAT: Všechna data budou shromažďována výzkumným asistentem nebo studijním lékařem. Studovaný lék bude pacientce podán během první návštěvy v Programu ženské onkologie poté, co se rozhodne podstoupit hysterektomii pro komplexní atypickou hyperplazii nebo endometrioidní adenokarcinom 1. nebo 2. stupně. Před injekcí studovaného léku pacient vyplní dotazník k identifikaci všech faktorů, které mohou ovlivnit histologickou odpověď na depotní medroxyprogesteron acetát, stejně jako výchozí demografické informace: věk, rasa/etnická příslušnost, úroveň vzdělání, gravidita a parita, výška /hmotnost a index tělesné hmotnosti, diabetes, hypertenze, syndrom polycystických ovarií, nepravidelná menstruace v anamnéze, užívání perorální antikoncepce v anamnéze, menopauzální stav, věk v menarche, rodinná anamnéza malignity dělohy nebo vaječníků, rodinná anamnéza kolorektálního karcinomu, kuřácká anamnéza, osobní anamnéza malignity a typu, anamnéza abnormálního děložního krvácení a trvání, nedávný úbytek hmotnosti, nedávné příznaky abdominální distenze a nedávné příznaky nevolnosti/zvracení.

VYBAVENÍ: Všechny aspekty studie týkající se pacientů se projeví v Programu pro ženy a kojence v ambulancích ženské onkologie, v lůžkových zařízeních ženské a kojenecké nemocnice a na oddělení patologie žen a kojenců. Data budou zpočátku shromážděna při první návštěvě pacientky v rámci Programu pro ženy a kojence v ženské onkologii, kdy je rozhodnuto přistoupit k hysterektomii. Data budou sbírána ještě jednou, zatímco bude pacientka připravována na operaci jako hospitalizovaný pacient v ženské a kojenecké nemocnici. Bioptické vzorky a vzorky po hysterektomii budou přezkoumány dvěma studijními patology na oddělení patologie ženské a kojenecké nemocnice. Zpracování a interpretace dat bude probíhat v ženské a kojenecké nemocnici ve spolupráci s oddělením výzkumu.

DŮVĚRNOST: Pacienti zařazení do studie budou požádáni o povolení přístupu k jejich lékařským záznamům. Aby byla zajištěna důvěrnost pacienta, budou všechny formuláře označeny pouze identifikačním číslem účastníka a klíčem obsahujícím identifikační informace uchovávané samostatně v uzamčené skříni, ke které bude mít přístup pouze výzkumný personál. Elektronická data budou uložena na souborovém serveru Care New England, souborovém serveru, který je umístěn ve fyzicky zabezpečeném datovém centru. Přístup do datového centra Care New England je řízen kartou a veškerý přístup do serverové místnosti je zaznamenáván. Zásady a postupy správy počítačových účtů Care New England zajišťují, že počítačový přístup k databázi studie bude omezen na klíčový personál studie.

BEZPEČNOST: Pracovníci studie se sejdou, aby prozkoumali bezpečnostní otázky a logistiku při 25%, 50% a 75% náboru. Nežádoucí příhody a komplikace budou zaznamenány do sběrného listu dat, který bude PI průběžně přezkoumávat. Jakékoli nežádoucí účinky spojené s použitím depotního medroxyprogesteronacetátu budou hlášeny IRB a FDA PI nebo spoluřešiteli. Depotní medroxyprogesteron acetát je rutinně používaný lék pro kontrolu porodnosti a jako lék na děložní fibroidy a časnou rakovinu endometria.